王 晴 徐 瓊 肖非凡 錢琰琰 劉仁超 李 剛 周文浩 吳冰冰 徐 秀 王慧君

SATB2 相關(guān)綜合征(SAS)是SATB2基因突變導(dǎo)致的可累及多系統(tǒng)異常的一類疾病，又稱Glass綜合征。1989年Glass 等[1]首次報(bào)告1例老年患者，以嚴(yán)重智力障礙為主要表現(xiàn)。SAS的臨床表現(xiàn)以神經(jīng)發(fā)育障礙為主，表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力障礙、語言發(fā)育遲緩等。近5年來，陸續(xù)有SAS患者的病例報(bào)告，但國內(nèi)僅可檢索到3篇文獻(xiàn)共報(bào)道4例[2-4]。本文回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)近年來診斷的SAS患兒的臨床資料和基因檢測(cè)結(jié)果，以提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 2016年1月至2020年6月于我院分子診斷中心行基因檢測(cè)明確為SAS的連續(xù)病例。

1.2 基因檢測(cè)方法 我院對(duì)患有原因不明的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病的患兒，經(jīng)家長(zhǎng)知情同意后行全外顯子組測(cè)序(WES)或臨床外顯子組測(cè)序(Panel)。本文患兒的基因測(cè)序、變異解讀和報(bào)告分析基于我院分子診斷中心建立的第2版高通量測(cè)序數(shù)據(jù)分析和臨床診斷流程[5]。

1.3 資料截取 從我院病歷系統(tǒng)中截取母孕產(chǎn)史，患兒圍生期情況、出生喂養(yǎng)史、生長(zhǎng)發(fā)育史、家族史、起病年齡、性別、基因檢測(cè)年齡、住院病歷信息等，患兒就診時(shí)身高、體重、頭圍、面容、骨骼、關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)查體、智力發(fā)育測(cè)試、口腔頜面檢查、聽力篩查、視力檢測(cè)及頭顱影像學(xué)檢查、心臟彩超、腦電圖等。

2 結(jié)果

表1 13例SAS患兒的臨床資料和表型

2.3 頭顱MR影像檢查 8 例患兒行頭顱 MR，7例提示腦成像異常，例5、6、9和10側(cè)腦室擴(kuò)大及同側(cè)腦室旁白質(zhì)高信號(hào)，例6、9和11髓鞘發(fā)育異常，例3腦血管周圍間隙變寬, 例11薄胼胝體。

2.4 其他系統(tǒng)表現(xiàn) 例1、9骨發(fā)育不良，例1雙側(cè)髖臼角偏大；例7、9、10、13四肢肌張力低下；例12房間隔缺損，例13房間隔和室間隔缺損。

2.5 體格檢查 例9、10、12體重低于同齡兒2 SD，例10、11流涎，例13角膜白斑。

隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，13例均有小頜和牙齒畸形表現(xiàn)，例5、6、10、11腭裂。

2.6 并發(fā)癥 例3、9、10、13肺部反復(fù)感染病史，例10有哮喘表現(xiàn)，例12有先天性喉軟化及聲帶麻痹病史。

2.7 基因檢測(cè) 在 13 例患兒中，檢測(cè)到 13 種SATB2基因雜合變異，分別為 6 種錯(cuò)義變異、2 種無義變異、5 種缺失/重復(fù)導(dǎo)致的拷貝數(shù)變異(表 2)。

表2 13例患兒SATB2基因突變/缺失情況和變異危害性的生物信息學(xué)分析

經(jīng)HMGD、Clinvar 數(shù)據(jù)庫及文獻(xiàn)檢索，例6和8攜帶的SATB2基因變異位點(diǎn)為已報(bào)道的致病變異，例1 Q666Ter是無義突變，致病性明確。錯(cuò)義突變中，除A590T預(yù)測(cè)為良性變異(例7)，例2～5經(jīng)PolyPhen-2、Mutation Taster軟件預(yù)測(cè)均為有害突變。SIFT軟件顯示E436A和L261P的預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)>0.05，結(jié)論為可容忍變異T(tolerant)；L626P、R399C突變體的預(yù)測(cè)分?jǐn)?shù)<0.05，結(jié)論為有害變異D(deleterious)。5 種染色體拷貝數(shù)變異包括2q32.2-2q33.1 區(qū)域的4種缺失突變及 1 種重復(fù)突變(2q33.1-2q37.1dup)。上述變異評(píng)級(jí)結(jié)果中，例2、3、4和7為可疑致病變異，其余為致病變異。

3 討論

截至2020年4月，國內(nèi)外文獻(xiàn)共報(bào)道了165例SATB2基因變異/缺失的患者。所有患兒均出現(xiàn)發(fā)育遲緩，且>2 歲患兒均存在語言發(fā)育障礙。本文13例 SAS 患兒，在隨訪中發(fā)現(xiàn)均出現(xiàn)發(fā)育遲緩，且>1 歲患兒均有語言落后表現(xiàn)。提示發(fā)育遲緩和語言發(fā)育障礙是SATB2基因突變的主要表型[6]。

另外，上頜、牙齒畸形也是SAS患者的常見臨床表現(xiàn)。SATB2基因可通過促進(jìn)頜面部成骨細(xì)胞特異性基因(RUNX2、ATF4、SOX9)的表達(dá)，調(diào)控頜骨發(fā)育[6]。SATB2基因變異可影響牙囊細(xì)胞破骨能力，導(dǎo)致恒牙遲萌及牙列紊亂。牙齒畸形在SATB2基因缺失表型中有著較高的發(fā)生率。Zarate 等[6]報(bào)告98.5%的SAS患者出現(xiàn)牙齒畸形 ，本文13例在隨訪檢查中發(fā)現(xiàn)均存在牙列擁擠。SATB2基因單倍劑量不足可能是腭裂形成的重要原因[7, 8]。Zhao 等[9]研究表明，SATB2 蛋白結(jié)合HOXA2基質(zhì)連接區(qū)，負(fù)調(diào)節(jié)HOXA2基因在造骨細(xì)胞中的表達(dá)。在SATB2基因敲除小鼠中，Hoxa2基因過度表達(dá)，抑制骨質(zhì)生成，改變腭突上抬過程的信號(hào)傳遞，形成腭裂[10]。Zarate 等[11]報(bào)告約40%的病例有腭裂，本文4例患兒(30.7%)存在腭裂。

目前，已報(bào)道的165例患者共有124種變異類型，包括錯(cuò)義變異32種、無義變異20種、移碼變異32種、剪接位點(diǎn)變異6種、染色體易位6種、框內(nèi)插入1種、拷貝數(shù)變異27種(缺失24種、重復(fù)3種)。131例有患者父母測(cè)序數(shù)據(jù)的病例中，來自 5 個(gè)家庭的 9 例先證者父親/母親驗(yàn)證為嵌合體[6，19-22]，其余父母均未檢測(cè)到SATB2基因突變，推測(cè)為患者的新發(fā)變異。這些變異主要分布在外顯子8和外顯子9區(qū)域(氨基酸起止位置：232-459)，本文4例點(diǎn)突變位于該區(qū)域，提示此區(qū)域?yàn)镾ATB2基因突變的“熱點(diǎn)”區(qū)域。

SAS是一種累及多系統(tǒng)的遺傳病，目前尚無有效的治療方法，以對(duì)癥和支持治療為主[11]。臨床治療主要強(qiáng)調(diào)對(duì)患兒的支持治療，修復(fù)腭裂等頜面部缺陷；在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面，建議早期干預(yù)，進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，注意語言能力訓(xùn)練；需要長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)患兒牙齒、眼睛、骨骼等方面的發(fā)育情況。