方主亭，張 雯，馬婧嵚，劉清欣，羅劍鈞，顏志平

門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）的發(fā)生率在HCC 患者中較高，10%～40%的患者首次就診時(shí)已合并PVTT［1］。此類患者如不接受治療，門靜脈一級(jí)分支內(nèi)癌栓進(jìn)展至門靜脈主干進(jìn)而形成門脈主干閉塞僅需要大約6 周時(shí)間［2］。研究表明HCC 合并PVTT 患者預(yù)后較差，尤其門靜脈主干受侵犯時(shí)，圍手術(shù)期死亡率為0～28%，5 年生存率僅為 0～26.4%［3-4］。

目前索拉菲尼是指南推薦的HCC 合并PVTT患者的一線治療［5］。在亞洲范圍的三期臨床隨機(jī)對(duì)照研究顯示，索拉菲尼可以延長(zhǎng)進(jìn)展期HCC 患者的中位生存時(shí)間至6.5 個(gè)月，但該項(xiàng)研究中合并PVTT 的患者僅占 35.4%［6］。

TACE 是一種治療HCC 合并PVTT 的有效方式，即使癌栓已經(jīng)侵犯門靜脈主干［7］。研究表明，接受TACE 治療的PVTT 患者中位生存時(shí)間仍然較短（7.1～9.5 個(gè)月），導(dǎo)致這一結(jié)果的原因是門靜脈內(nèi)癌栓未得到有效控制，門脈主干受侵犯更是影響患者生存的重要因素［8］。

近年來，有研究顯示，以125I 粒子條植入為治療方式的血管內(nèi)近程放療（endovascular brachy therapy，EVBT）聯(lián)合支架植入及TACE 的綜合治療方式顯著延長(zhǎng)了HCC 合并門靜脈主干癌栓患者中位生存時(shí)間［9-11］。但此類研究?jī)H針對(duì)癌栓已侵犯門脈主干的患者，總體中位生存時(shí)間雖有所延長(zhǎng)，但預(yù)后仍然較差。本研究的主旨為評(píng)估在癌栓尚未侵犯門靜脈主干，尚處于門靜脈一級(jí)分支時(shí)采用125I 粒子條早期干預(yù)的治療方法。

1 材料和方法

回顧性分析 2013 年 1 月至 2018 年 1 月于上海中山醫(yī)院治療的HCC 合并門靜脈一級(jí)分支癌栓的患者資料。在接受治療前首先向此類患者推薦TACE 聯(lián)合靶向治療。如果患者拒絕，推薦125I 粒子條聯(lián)合TACE 術(shù)或單純TACE 治療。對(duì)所有符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者本人及家屬詳細(xì)解釋門靜脈植入125I粒子條聯(lián)合TACE 對(duì)于患者可能出現(xiàn)的獲益及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，所有接受治療的患者及家屬簽署知情同意書。

1.1 材料

肝實(shí)質(zhì)內(nèi)HCC 病灶經(jīng)病理學(xué)診斷或符合我國(guó)2017 版原發(fā)性肝癌診療規(guī)范［12］臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)納入本回顧性研究。門靜脈癌栓的診斷應(yīng)符合由Shah等［13］提出的以下診斷標(biāo)準(zhǔn)中的一項(xiàng)：①門靜脈栓子導(dǎo)致門靜脈管徑增粗（門靜脈主干≥1.8 cm，右支≥1.6 cm，左支≥1.8 cm）；②在增強(qiáng) CT 的動(dòng)脈期，門靜脈栓子與平掃圖像相比有明顯強(qiáng)化（≥20 HU）。PVTT 的分型采取 Shi 等［14］提出的分型方法：Ⅰ型，侵犯門脈二級(jí)分支，Ⅱ型侵犯門脈一級(jí)分支，Ⅲ型侵犯門脈主干，Ⅳ型侵犯腸系膜上靜脈或脾靜脈。

入組標(biāo)準(zhǔn)： ①患者年齡 18～75 歲； ②Ⅱ型PVTT；③門靜脈二級(jí)分支保持通暢；④門靜脈一級(jí)分支單側(cè)受累；⑤Child-Pugh A 或 B；⑥Eastern Cooperative Group performance status（ECOG）評(píng)分 0～2。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝外轉(zhuǎn)移；②Child-Pugh C 級(jí)；③合并TACE禁忌證。

表1 患者基本情況 n（%）

1.2 方法

1.2.1 治療前檢查及評(píng)估 患者介入治療前行常規(guī)化驗(yàn)檢查及腹部增強(qiáng)CT 評(píng)價(jià)肝內(nèi)病灶大小、形態(tài)、門脈受侵犯情況、癌栓長(zhǎng)度（圖1）。

1.2.2125I 粒子條制作及植入 本研究使用為6711型125I 粒子（上海欣科醫(yī)藥有限公司），125I 粒子條的制作過程：①取4 F 透明無菌醫(yī)用導(dǎo)管（美國(guó)BostonScientific 公司），封閉一端；②利用粒子植入裝置向?qū)Ч軆?nèi)連續(xù)植入所需125I 粒子，所需粒子數(shù)（N）計(jì)算公式：N=門脈梗阻長(zhǎng)度（mm）/4.5+4［9］；③封閉導(dǎo)管另一端。

圖1 肝癌合并門脈一級(jí)分支癌栓治療前后腹部增強(qiáng)CT 圖像

超聲引導(dǎo)下，使用21 G Chiba 針（美國(guó)Cook 公司）穿刺受侵犯?jìng)?cè)門靜脈二級(jí)分支，將0.018 英寸導(dǎo)絲（美國(guó)Cook 公司）送入門靜脈主干至腸系膜上靜脈或脾靜脈，沿0.018 英寸導(dǎo)絲送入6 F NEEF 套件（美國(guó)Cook 公司）。經(jīng)NEEF 套件的外套管置入已制備好的125I 粒子條，再引入套件內(nèi)套管，在DSA 透視下將125I 粒子條推送至門靜脈癌栓處，125I 粒子條到位后，后撤外套管直至125I 粒子條完全釋放出套件，125I 粒子條遠(yuǎn)心端由于肝臟彈性固定于肝實(shí)質(zhì)內(nèi)。最后使用3/140 mm NESTER 彈簧圈（美國(guó)Cook公司）封堵肝臟穿刺道（圖2）。

圖2 患者植入125I 粒子條圖像

1.2.3 TACE 研究組患者完成125I 粒子條植入后，即行TACE 術(shù)。取右側(cè)股動(dòng)脈為穿刺點(diǎn)，使用5 F RH 導(dǎo)管（美國(guó)Cook 公司）于腫瘤相關(guān)動(dòng)脈造影，明確責(zé)任血管后，引入微導(dǎo)管至責(zé)任血管，將化療藥物與碘化油混合，DSA 透視下緩慢注入，后再加用明膠海綿顆粒加強(qiáng)栓塞。

對(duì)照組患者采用與研究組患者相同的方法單純行TACE 術(shù)。

1.2.4 術(shù)期處理 所有患者24 h 心電監(jiān)護(hù)、 保肝、抑酸、預(yù)防感染及對(duì)癥治療，術(shù)后3～5 d 行實(shí)驗(yàn)室檢查（肝腎功能、血常規(guī)、出凝血功能等）。研究組患者術(shù)后第1 日行單光子激發(fā)斷層掃描（single photon emission computer tomography，SPECT）檢查，評(píng)估植入125I 粒子條輻射分布范圍。研究組術(shù)后每12 h皮下注射低分子肝素4 100 U（上海信宜公司）抗凝，連續(xù)給予3 d，后給予口服華法林2.5 mg/d（上海信宜制藥公司）抗凝 6 個(gè)月（INR 維持在 1.8～2.0）。

1.2.5 隨訪及重復(fù)TACE 治療 所有患者首次治療后30～45 d 門診隨訪至患者死亡或2018 年12月31 日。隨訪內(nèi)容包括詳細(xì)病史、常規(guī)化驗(yàn)、腹部增強(qiáng)CT。所有患者如出現(xiàn)肝內(nèi)病灶進(jìn)展或新發(fā)病灶，且患者符合TACE 適應(yīng)證，再次以上述同樣方式行TACE 術(shù)。

1.2.6 安全性及療效評(píng)價(jià) 肝內(nèi)HCC 病灶治療后評(píng)價(jià)采用美國(guó)肝臟病協(xié)會(huì)推薦改良實(shí)體瘤治療應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)（modified response evaluation criteria in solid tumor，mRECIST）［15］。肝內(nèi)病灶控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。門靜脈癌栓控制率定義為：癌栓未侵犯門脈主干患者數(shù)/該組患者數(shù)。

3.確定各級(jí)指標(biāo)權(quán)重并進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。使用EXCEL或MATLAB等軟件對(duì)判斷矩陣進(jìn)行歸一化處理，計(jì)算出各級(jí)指標(biāo)的權(quán)重。同時(shí)為避免由于教學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)要素的復(fù)雜性以及考評(píng)人員認(rèn)識(shí)的多樣性、主觀性等造成的問題，需對(duì)判斷矩陣一致性進(jìn)行檢驗(yàn)，避免出現(xiàn)偏差。

對(duì)兩組患者生存時(shí)間（overall survival，OS）、不良事件發(fā)生率進(jìn)行比較。OS 定義為自患者接受首次介入治療到死亡或隨訪期內(nèi)末次隨訪的時(shí)間間隔。不良事件采用常見不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（Common Toxicity Criteria for Adverse Events，CTCAE）version4.0［16］進(jìn)行評(píng)估。另外分別對(duì)兩組患者肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、上消化道出血及肝功能失代償（Child-Pugh C）的發(fā)生率及發(fā)生時(shí)間進(jìn)行比較。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 治療情況

研究組患者均成功植入1 根125I 粒子條，平均每例患者植入（17.9±4.7）（10～25）枚125I 粒子，根據(jù)線裝排列125I 粒子源劑量計(jì)算軟件［17］，計(jì)算得出平均目標(biāo)劑量為（62.1±1.6） Gy（57.5～63.6 Gy）。根據(jù)術(shù)后隨訪SPECT/CT 及CT 結(jié)果，所有研究組患者未發(fā)現(xiàn)明顯125I 粒子條移位。

2.2 相關(guān)不良事件

兩組患者接受治療后均無嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件發(fā)生。研究組腹痛、嘔吐、發(fā)熱的發(fā)生率，分別為 13 例（54.2%）、12 例（50.0%）和 8 例（33.3%），對(duì)照組分別為 33 例（70.2%）、37 例（78.7%）、21 例（44.7%），兩組差異無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000），均經(jīng)過對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。術(shù)后6 個(gè)月實(shí)驗(yàn)室檢查顯示無3 級(jí)或以上不良反應(yīng)發(fā)生。研究組患者未出現(xiàn)放射治療相關(guān)不良事件，例如放射性肝損傷、放射性腸炎等。

2.3 腫瘤緩解

研究組及對(duì)照組分別有 2 例（8.3%）及34 例（72.3）患者門靜脈癌栓由一級(jí)分支侵入門靜脈主干。研究組及對(duì)照組門靜脈癌疾病控制率（DCR）分別為 91.7%及 27.7%（P＜0.001）。

研究組發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、上消化道出血及肝功能失代償?shù)幕颊呃龜?shù)分別為3 例（12.5%）、2 例（8.3%）和 5 例（20.8%），對(duì)照組分別為 32 例（68.1%）、24例（51.1%）和 42 例（89.4%），（P＜0.001、P＜0.001、P＜0.001）。

2.4 生存分析

研究組及對(duì)照組平均隨訪時(shí)間分別為（16.1±10.3）個(gè)月和（9.5±4.1）個(gè)月。研究組死亡 7 例（29.2%），對(duì)照組死亡 39 例（83.0%）。研究組 4 例（16.7%）死于腫瘤進(jìn)展，1 例（4.2%）死于上消化道出血，2 例（8.3%）死于肝功能衰竭，對(duì)照組上述死亡原因分別為 8 例（17.0%）、20 例（42.6%）和 19 例（40.4%）。

研究組 OS 為（24.0±4.0）個(gè)月，對(duì)照組為（10.7±0.7）個(gè)月，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。（圖3）

圖3 兩組患者生存時(shí)間

3 討論

本研究結(jié)果顯示門靜脈植入125I 粒子條聯(lián)合TACE 治療HCC 合并門靜脈一級(jí)分支受侵安全、有效。既往研究顯示門靜脈主干癌栓形成后，可增加肝內(nèi)腫瘤播散、惡化繼發(fā)于肝硬化基礎(chǔ)上的門脈高壓、阻礙入肝門脈血流導(dǎo)致肝功能儲(chǔ)備受損，從而出現(xiàn)腹水、上消化道出血、肝功能衰竭等一系列并發(fā)癥［3］。本研究對(duì)照組中，大部分患者死亡原因?yàn)樯舷莱鲅透喂δ芩ソ摺６鴮?dǎo)致這一結(jié)果的主要原因正是門靜脈癌栓進(jìn)展導(dǎo)致門靜脈主干梗阻（34例患者發(fā)生門靜脈主干侵犯）。而研究組于患者受侵犯的門靜脈一級(jí)分支內(nèi)植入125I 粒子條有效地抑制了癌栓的進(jìn)展，很大程度上避免了癌栓進(jìn)展導(dǎo)致的門靜脈主干梗阻（2 例患者發(fā)生門靜脈主干侵犯），顯著降低了上述事件的發(fā)生率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的同時(shí)明顯改善了患者的生活質(zhì)量。另外，保持門靜脈主干及健側(cè)門靜脈分支的通暢為患者正常的肝功能儲(chǔ)備奠定了基礎(chǔ)，使得患者有足夠的肝功能儲(chǔ)備接受更多次數(shù)的TACE 治療控制肝內(nèi)病灶。良好的肝內(nèi)病灶治療進(jìn)一步延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間。

Huang 等［18］提出 CT 引導(dǎo)下直接穿刺門靜脈癌栓植入125I 粒子治療門靜脈癌栓。但此研究的操作過程需要反復(fù)穿刺門靜脈及調(diào)整穿刺針角度。一方面我國(guó)大部分HCC 患者有肝硬化背景，肝臟彈性較差，另一方面門靜脈周圍并行肝動(dòng)脈及膽道，反復(fù)穿刺門靜脈一級(jí)分支會(huì)增加穿刺道或肝動(dòng)脈出血及膽道損傷的風(fēng)險(xiǎn)。而本研究的操作過程只需穿刺一次門靜脈二級(jí)分支，同時(shí)操作結(jié)束后以彈簧圈封堵穿刺道，較直接穿刺植入125I 粒子更為安全。

使用釔-90 微球經(jīng)動(dòng)脈栓塞在治療肝癌合并門靜脈癌栓中取得了一定的效果，但國(guó)內(nèi)尚未開展［19］。外放療也同樣被視為一種治療肝癌合并門靜脈癌栓的有效手段，但據(jù)報(bào)道［20-21］例如肝功能受損、十二指腸潰瘍、白細(xì)胞減少等放射相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于本研究利用的管內(nèi)近程放療，從而進(jìn)一步說明血管內(nèi)近程放療是一種更為安全的治療肝癌合并門靜脈癌栓的治療方式。

本研究尚存在一些不足：①本研究雖然使用了傾向性評(píng)分匹配降低了病例選擇性偏移，但仍屬回顧性研究；②樣本量有限。本中心擬進(jìn)一步開展單中心及多中心前瞻性研究，進(jìn)一步提高循證級(jí)別，為HCC合并門靜脈癌栓患者提供更多的獲益。

綜上所述125I 粒子條聯(lián)合TACE 的綜合治療方法明顯降低了門脈主干侵犯的發(fā)生率，從而明顯延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，提高了患者的生存質(zhì)量。