李雙蓮，鄧 燕，熊偉偉，付燕梅，封 炎，殷小龍

(1.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院眼科中心，南昌 330006;2.九江市婦幼保健院眼科，九江 332001)

Stargardt病(Stargardt-disease,STGD)是一種進(jìn)行性、雙眼對(duì)稱性黃斑萎縮性疾病，多呈常染色體隱性遺傳[1]。唐朝珍等[2]認(rèn)為STGD原發(fā)于視網(wǎng)膜色素上皮層(retinal pigment epithelium,RPE)損害，繼而感光細(xì)胞損傷，出現(xiàn)RPE內(nèi)脂褐素堆積，感光細(xì)胞受損、數(shù)目減少，視網(wǎng)膜各層變薄，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜萎縮。STGD大多患者于青少年時(shí)期發(fā)病，進(jìn)展緩慢，部分患者在早期視力開(kāi)始下降時(shí)就診，缺乏有意義的眼底表現(xiàn)，易被誤診。本文總結(jié)南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒童眼科收治的2例STGD的臨床輔助檢查及處理經(jīng)驗(yàn),并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)STGD的診斷、鑒別診斷進(jìn)行回顧分析。

1 臨床資料

病例1，女性，12歲,因“雙眼視力突然下降1周”于2018年11月19日收入南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒童眼科住院?，F(xiàn)病史：于入院前1周無(wú)明顯誘因家屬發(fā)現(xiàn)患兒視力突然下降，伴視物變小，無(wú)眼紅眼痛，無(wú)頭暈復(fù)視，無(wú)外傷等。既往史：患兒曾于2015年5月12日因“雙眼球后視神經(jīng)炎”曾在本科住院，入院視力右眼0.06，左眼0.08，當(dāng)時(shí)眼底未見(jiàn)明顯異常，予抗炎、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物等治療(具體用法及用量不詳)，共治療10余天，出院時(shí)視力右眼0.12，左眼0.12。否認(rèn)家族遺傳病史。體格檢查：一般情況可，專科情況:視力右眼0.1，左眼0.08，矯正視力均無(wú)提高，雙眼結(jié)膜無(wú)充血，角膜透明，前房中深，房水透明，瞳孔3 mm×3 mm，直接對(duì)光反應(yīng)遲鈍，間接對(duì)光反應(yīng)存在，晶體及前段玻璃體未見(jiàn)明顯混濁，眼底檢查見(jiàn)視盤大小正常，色淡紅、邊界清，黃斑區(qū)亮點(diǎn)消失，見(jiàn)橢圓形色素萎縮區(qū)，周圍視網(wǎng)膜見(jiàn)大量黃色斑點(diǎn)沉積，眼球各方向活動(dòng)可，眼壓右眼18 mmHg(2.39 kPa)，左眼17 mmHg(2.26 kPa)。入院后完善相關(guān)檢查，顱腦MRI未見(jiàn)明顯異常；視野檢查示雙眼顳下側(cè)視野缺損；雙眼眼底照相檢查：雙眼底黃斑區(qū)反光消失，橢圓形色素萎縮區(qū)，周圍視網(wǎng)膜大量黃色斑點(diǎn)沉積(圖1)；雙眼視盤+黃斑區(qū)高分辨率光學(xué)相干斷層成像(HD-OCT)檢查示：雙眼黃斑區(qū)橢圓體帶、外核層反射信號(hào)缺失，外叢狀層塌陷，脈絡(luò)膜反射信號(hào)增強(qiáng)(圖2)；雙眼眼底熒光造影檢查結(jié)果見(jiàn)圖3。由圖3可見(jiàn)，雙眼染料灌注及回流時(shí)間正常，造影見(jiàn)黃斑區(qū)及周圍網(wǎng)膜呈斑駁狀高低熒光夾雜，隨造影時(shí)間延長(zhǎng)，可見(jiàn)高熒光斑隨背景熒光增強(qiáng)而增強(qiáng)，隨背景熒光減弱而亮度稍減弱，大小范圍無(wú)擴(kuò)大，考慮雙眼STGD病。修正診斷為：雙眼STGD病。

雙眼底黃斑區(qū)反光消失，橢圓形色素萎縮區(qū)，周圍視網(wǎng)膜大量黃色斑點(diǎn)沉積。

雙眼黃斑區(qū)橢圓體帶、外核層反射信號(hào)缺失，外叢狀層塌陷，脈絡(luò)膜反射信號(hào)增強(qiáng)。

黃斑區(qū)及周圍網(wǎng)膜呈斑駁狀高低熒光夾雜，隨造影時(shí)間延長(zhǎng)，可見(jiàn)高熒光斑隨背景熒光增強(qiáng)而增強(qiáng)，隨背景熒光減弱而亮度稍減弱。

病例2，女性，13歲,因“發(fā)現(xiàn)右眼視力差” 于2019年9月10日首次在本院兒童眼科門診就診。既往史無(wú)特殊。體格檢查：一般情況可，?？魄闆r:視力右眼0.04，左眼0.3，矯正視力均無(wú)提高，雙眼結(jié)膜無(wú)充血，角膜透明，前房中深，房水透明，瞳孔3 mm×3 mm，對(duì)光反射存在，虹膜紋理清晰，晶體及前段玻璃體未見(jiàn)明顯混濁，眼底檢查見(jiàn)視盤大小正常，色淡紅、邊界清，黃斑區(qū)反光消失，眼壓正常。完善相關(guān)檢查，雙眼眼底照相檢查：雙眼底黃斑區(qū)反光消失，色素紊亂，后極部較多黃白色斑點(diǎn)(圖4)；雙眼黃斑區(qū)HD-OCT檢查：黃斑區(qū)橢圓體帶、外核層反射信號(hào)缺失，外叢狀層塌陷(圖5)；雙眼眼底熒光造影檢查結(jié)果見(jiàn)圖6。

黃斑區(qū)反光消失，色素紊亂，后極部較多黃白色斑點(diǎn)。

黃斑區(qū)橢圓體帶、外核層反射信號(hào)缺失，外叢狀層塌陷。

早期黃斑區(qū)可見(jiàn)一類橢圓形斑駁樣高熒光斑，后期無(wú)明顯改變，視網(wǎng)膜見(jiàn)多處高熒光斑點(diǎn)，后極部為重。

由圖6可見(jiàn)，雙眼染料顯影及回流時(shí)間正常，造影早期黃斑區(qū)可見(jiàn)一類橢圓形斑駁樣高熒光斑，后期無(wú)明顯改變，視網(wǎng)膜見(jiàn)多處高熒光斑點(diǎn)，后期無(wú)明顯改變，后極部為重，診斷為雙眼STGD病。

2 討論

Karl Stargardt于1909年首次對(duì)STGD進(jìn)行描述[3]，并以此命名?，F(xiàn)研究已發(fā)現(xiàn)4個(gè)染色體區(qū)段與本病相關(guān)，分別是ABCR基因、Rim蛋白(RmP)、RDS 基因、ELOVL4基因，而目前證實(shí)ABCA4基因異常為主要的致病原因，占95%以上[4-5]。STGD患者在初期可表現(xiàn)為雙眼中心視力對(duì)稱性下降，眼底未見(jiàn)明顯異常，少部分患者可表現(xiàn)為黃斑區(qū)輕度不均勻或斑駁狀色素改變，進(jìn)行期黃斑區(qū)逐漸形成橫橢圓形色素上皮萎縮區(qū)呈金箔樣反光，晚期視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮、色素上皮及脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮，出現(xiàn)邊界較清晰的萎縮斑呈典型“牛眼樣”改變[6]。由于該病在早期視力下降時(shí)眼底改變不明顯，視覺(jué)誘發(fā)電位及視野檢查與球后視神經(jīng)炎表現(xiàn)相類似，加之未及時(shí)行 FFA、HD-OCT 等重要輔助檢查，易被誤診為視神經(jīng)炎、弱視或精神心理問(wèn)題等。

2.1 輔助檢查

2.1.1 FFA

FFA是診斷STGD的金標(biāo)準(zhǔn)，在發(fā)病早期眼底未見(jiàn)改變時(shí)即可出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為中央?yún)^(qū)RPE早期萎縮區(qū)的斑點(diǎn)狀透見(jiàn)熒光，RPE 細(xì)胞內(nèi)大量脂褐質(zhì)的彌漫沉積遮擋脈絡(luò)膜熒光，導(dǎo)致背景熒光普遍減弱，視網(wǎng)膜血管較正常眼更加清晰，稱為“脈絡(luò)膜(熒光)湮沒(méi)征”，是本病的特征性改變[7]。視網(wǎng)膜黃色斑點(diǎn)在濃厚時(shí)，表現(xiàn)為遮蔽熒光小點(diǎn)；當(dāng)其吸收變淡，則呈透見(jiàn)熒光小點(diǎn)；造影時(shí)還可見(jiàn)到黃色斑點(diǎn)與斑點(diǎn)之間的色素上皮呈透見(jiàn)熒光，說(shuō)明后期色素上皮出現(xiàn)了彌漫性萎縮現(xiàn)象。晚期病例黃斑部“靶環(huán)”狀色素上皮萎縮區(qū)可合并脈絡(luò)膜毛細(xì)血管萎縮，在其中顯露脈絡(luò)膜的粗大血管，形象地稱之為“牛眼征”。

2.1.2 黃斑區(qū)HD-OCT

HD-OCT可在疾病初期發(fā)現(xiàn)黃斑部不同程度的改變，對(duì)早期診斷十分重要。HD-OCT是一種非侵入性的新型眼底影像檢查技術(shù)，其分辨力高，對(duì)視網(wǎng)膜尤其是黃斑病變非常敏感，能有效定量分析，而STGD患者矯正視力與黃斑中心凹厚度緊密相關(guān),因此適合STGD患者的隨診觀察[8]。國(guó)外研究者也認(rèn)為HD-OCT在STGD的管理隨訪和治療效果檢測(cè)等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[9]。

2.1.3 HD-OCT聯(lián)合FFA

HD-OCT聯(lián)合FFA可對(duì)STGD進(jìn)行分期，評(píng)估病變的嚴(yán)重程度，提高影像學(xué)檢查的診斷價(jià)值[10-11]。在初期：FFA表現(xiàn)為黃斑區(qū)斑駁狀透見(jiàn)熒光；HD-OCT見(jiàn)黃斑區(qū)橢圓體帶反射信號(hào)減弱或中斷、缺失，視網(wǎng)膜其余各層次結(jié)構(gòu)基本正常，脈絡(luò)膜層反射信號(hào)未見(jiàn)明顯改變；進(jìn)行期：FFA呈橫橢圓形斑駁狀透見(jiàn)熒光；HD-OCT黃斑區(qū)橢圓體帶、外核層反射信號(hào)缺失，外叢狀層塌陷，視網(wǎng)膜變?。煌砥冢篎FA呈“靶環(huán)”狀透見(jiàn)熒光，周圍斑點(diǎn)狀透見(jiàn)熒光；HD-OCT可見(jiàn)黃斑區(qū)橢圓體帶、外核層、外叢狀層反射信號(hào)缺失，RPE層反射信號(hào)條帶明顯變薄，脈絡(luò)膜反射信號(hào)明顯增強(qiáng)。

2.1.4 眼底自發(fā)熒光

眼底自發(fā)熒光能清晰顯示視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞內(nèi)脂褐素的含量和分布，脂褐素是反映視網(wǎng)膜感光細(xì)胞外節(jié)更新速度、Bruch膜老化進(jìn)展的重要指標(biāo)。正常眼底自發(fā)熒光表現(xiàn)黃斑中心凹部呈現(xiàn)相對(duì)低熒光視，視盤和血管血管呈現(xiàn)邊界清晰的低自發(fā)熒光。STGD患者在早期眼底形態(tài)正常時(shí)可出現(xiàn)后極部由脂褐脂沉積引起的自發(fā)熒光彌漫性增強(qiáng)，有助于早期發(fā)現(xiàn)疾病，在診斷和隨訪過(guò)程中有獨(dú)特價(jià)值[12]。

2.2 STGD的鑒別診斷

2.2.1 弱視

STGD病兒童早期視力下降，而眼底表現(xiàn)不顯著，故易誤診為弱視。弱視是指視覺(jué)發(fā)育期內(nèi)，由于單眼斜視、屈光參差、高度屈光不正，以及形覺(jué)剝奪等異常視覺(jué)經(jīng)驗(yàn)引起的單眼或雙眼最佳矯正視力低于相應(yīng)年齡正常兒童，且眼部檢查無(wú)器質(zhì)性病變，或雙眼視力相差2行及以上，視力較低眼為弱視。STGD病FFA顯示特征性改變視網(wǎng)膜透見(jiàn)熒光或脈絡(luò)膜淹沒(méi)，HD-OCT檢查確定是否有視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層或色素上皮層的異常改變可與弱視鑒別[13]。

2.2.2 雙眼視神經(jīng)炎

STGD發(fā)病初期常易與視神經(jīng)炎混淆，視神經(jīng)炎主要表現(xiàn)為：視力逐漸下降，可伴有畏光、晝盲等現(xiàn)象；瞳孔直接對(duì)光反應(yīng)多遲鈍或消失；視野為與視神經(jīng)損害部位相關(guān)性的視野缺損；病變晚期視盤顳側(cè)顏色淡白或蒼白；視覺(jué)誘發(fā)電位示：P100 波振幅下降，潛伏期延長(zhǎng)，熒光素眼底血管造影無(wú)明顯異常改變[14-15]。視神經(jīng)炎患者在早期應(yīng)用激素治療后，視力能恢復(fù)至接近發(fā)病前，與STGD病激素治療無(wú)效予以鑒別。

2.2.3 視錐視桿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良

視錐視桿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良為常染色體顯性遺傳病，是一種少見(jiàn)的先天性黃斑變性疾病，伴有明顯的晝盲、畏光、眼球震顫，眼底檢查黃斑區(qū)有牛眼或靶心狀色素上皮細(xì)胞脫失改變易與STGD病相混淆。而視錐視桿細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良患者視網(wǎng)膜電圖檢查示視錐細(xì)胞功能受損較早，隨病情進(jìn)展，視錐和視桿細(xì)胞均出現(xiàn)功能障礙，而STGD病原發(fā)于RPE受損繼而光感受器細(xì)胞萎縮可與鑒別[16]。

2.3 STGD病的治療

目前尚無(wú)有效治療方法，有學(xué)者認(rèn)為感光細(xì)胞為STGD病早期損傷點(diǎn)，因此應(yīng)當(dāng)以保護(hù)、避免感光細(xì)胞受損為靶點(diǎn)，可通過(guò)減少光照延緩患者病情進(jìn)展，還可以配戴特制的眼鏡，以減少視網(wǎng)膜的曝光，尤其是視桿細(xì)胞最為敏感的藍(lán)色光[17]。近年來(lái)隨著分子遺傳學(xué)深入研究及分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)展，STGD病基因治療及以病毒或非病毒載體的基因補(bǔ)充療法取得了重大進(jìn)展[18]，另外靶向治療也有助于在分子水平解釋STGD病的病理生理機(jī)制以指導(dǎo)治療[19]。HUSSAIN等[20]指出干細(xì)胞移植、ABCA4基因治療、視覺(jué)周期調(diào)節(jié)劑(VCMS)和補(bǔ)體抑制劑可為STGD病的治療提供新的治療機(jī)制，但仍需進(jìn)一步試驗(yàn)以評(píng)估這些方法的療效和安全性。

本研究中的病例1，首次就診為發(fā)病早期，以雙眼視力剛開(kāi)始下降就診，眼底未見(jiàn)明顯異常，接診時(shí)被誤診為雙眼球后視神經(jīng)炎；在第2次就診時(shí)即3年后眼底有相應(yīng)改變，完善眼底熒光造影后確診為雙眼STGD病，然而病情已是晚期階段。病例2，患者首次就診，雙眼視力下降且矯正無(wú)提高，眼底檢查見(jiàn)黃斑區(qū)反光消失，HD-OCT檢查提示視網(wǎng)膜黃斑區(qū)變薄、橢圓體帶及外核層缺失，及時(shí)完善眼底熒光造影，明確雙眼STGD病的診斷。

臨床上,STGD病患者常在發(fā)病早期，易與弱視或視神經(jīng)炎相混淆，因此，在診治過(guò)程中如遇到青少年出現(xiàn)雙眼不明原因視力緩慢下降，且矯正視力無(wú)提高者，要根據(jù)不同患者的具體情況加以鑒別，仔細(xì)觀察眼底情況，詳細(xì)詢問(wèn)病史及家族史，認(rèn)真分析患者發(fā)病過(guò)程，及時(shí)完善相關(guān)輔助檢查以早期發(fā)現(xiàn)及鑒別診斷，對(duì)于疾病的漏診和及早確診十分關(guān)鍵。