駱玉梅 陳雅佩 周觀清 田倩欣 孔舒 紀(jì)媛君 王秋明趙馨 肖建平 胡芷洋 石葦 黎青 孫筱放 陳耀勇*

（1.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院廣東省產(chǎn)科重大疾病重點實驗室、廣東省高校生殖與遺傳重點實驗室，廣東廣州 510150；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東廣州 510080；3.無錫市婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳與產(chǎn)前診斷科，江蘇無錫 214000；4.深圳市人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心，廣東深圳 518020）

1 概況

Turner綜合征（Turner syndrome，TS）又稱先天性卵巢發(fā)育不全綜合征，是由于X染色體部分或完全缺如以及結(jié)構(gòu)異常所致，是人類唯一能生存的單體綜合征，表現(xiàn)為身材矮小、性發(fā)育不良、心血管疾病和認(rèn)知障礙等［1］。Turner綜合征的發(fā)病率是1／2000～1／2500，其中大約50%的核型為45，X，45%為嵌合體，5%為染色體結(jié)構(gòu)異常［2，3］。在不同的產(chǎn)前診斷病例調(diào)查中，TS的發(fā)病率也有所不同。Viuff等［4］研究顯示TS病例中約40%～50%核型為45，X，15%～25%為45，X／46，XX嵌合體，約3%為45，X／46，XY。Baena等［5］研究顯示TS的發(fā)病率為0.0188%，占染色體異常疾病的7.2%，其中45，X占81.6%，不同類型的嵌合體占16.8%。而Papp等［6］研究顯示TS的發(fā)病率為0.3115%，占染色體異常的13.4%，其中45，X占34.8%，其他不同類型的嵌合體占65.2%，但總體上TS（45，X）還是較為常見。

Viuff等［4］的研究顯示TS中約20%的病例可發(fā)現(xiàn)X染色體結(jié)構(gòu)改變，其中以Xq等染色體最為常見；也存在環(huán)狀X染色體，X染色體短臂和長臂部分缺失；10%～12%的病例具有不同數(shù)量的Y染色體。

TS嵌合的類型有很多種，發(fā)生嵌合的原因也很多。研究顯示有15%～35%的病例為父系染色體，60%～80%的病例X染色體為母系，其余病例為受精卵后丟失［4］。其發(fā)生原因為親代生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂過程中性染色體不分離，若性染色體不分離發(fā)生于母方則可導(dǎo)致1個無性染色體的卵子與1個帶有X染色體的精子結(jié)合；發(fā)生于父方則可導(dǎo)致1個無性染色體的精子與1個帶有X染色體的卵子結(jié)合，繼而形成X單體型。其中，性染色體不分離發(fā)生于父方者約占75%［7］。嵌合體45，X／47，XXX可能是細(xì)胞進行有絲分裂時X染色體分離發(fā)生差錯，產(chǎn)生了45，X和47，XXX兩種細(xì)胞系并都得以存活［8］。

2 臨床特征

Turner綜合征臨床特征有所差異，這取決于決定該臨床特征的遺傳物質(zhì)在染色體上的定位分布。染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)的異常會導(dǎo)致相應(yīng)的基因缺陷進而表現(xiàn)出不同的表型。產(chǎn)前胎兒超聲發(fā)現(xiàn)胎兒頸部淋巴水囊腫及全身水腫是TS極重要的特征［9］。頸項透明層增加、囊性水瘤、主動脈／左心病變、短頭畸形、腎發(fā)育不良（包括馬蹄形腎）、羊水過多和羊水過少都是診斷TS重要依據(jù)［10］。

核型為45，X的TS患者其表型最為嚴(yán)重，心臟和腎臟結(jié)構(gòu)異常發(fā)病率最高［11］。典型的45，X幾乎全部表現(xiàn)為身材矮小，其他表型有原發(fā)性閉經(jīng)、第二性征幼稚（如乳腺、外陰、子宮呈兒童型）、頸蹼，后發(fā)際低、盾胸、肘外翻角增大等［12］。

TS嵌合體表型變化差異非常大，不同的嵌合類型及嵌合率是否與表型嚴(yán)重程度相關(guān)仍具有爭議，其原因是核型結(jié)果往往源自某單一組織，不能代表其他組織核型分布。Homer等［13］的研究表明性染色體嵌合性與TS的主要表型特征相對應(yīng)，可導(dǎo)致6%的非整倍體的臨床改變。有學(xué)者認(rèn)為TS嵌合率與表型嚴(yán)重性相關(guān)，如45，X／46，XX嵌合體患者，正常細(xì)胞系比例越大，患者癥狀愈輕。也有報告TS嵌合病例具有基本正常的表型［14］。

核型為45，X／47，XXX的TS嵌合體大多具有正常的身高、初潮和規(guī)律的月經(jīng)周期，臨床癥狀不典型，出生時極少出現(xiàn)手足水腫、短頸、后發(fā)際低等異常［8］，但也有表現(xiàn)為身高增長緩慢及生長不對稱［15］。研究表明具有45，X／46，XX或45，X／47，XXX嵌合體的TS患者比其他核型的TS患者更容易有自發(fā)月經(jīng)和周期性月經(jīng)［16］。具有47，XXX細(xì)胞系嵌合體的女性也比具有45，X／46，XX細(xì)胞系的女性更有可能發(fā)生自發(fā)月經(jīng)初潮，其比例高達70%［17］。臨床上許多報道的病例也都具有自發(fā)的月經(jīng)和生育能力［8，16-18］。

核型為45，X／46，XX／47，XXX的TS嵌合體可表現(xiàn)為內(nèi)外生殖器發(fā)育不全、智力正常、眼距寬、小頜、肘外翻、月經(jīng)量少等［19］。

我們從知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫和Pubmed數(shù)據(jù)庫中搜索關(guān)鍵詞“Turner綜合征”、“染色體核型分析”查找2010年至今在不同組織中檢測TS核型為45，X及其嵌合體的相關(guān)文獻，排除其他性染色體異常的病例，共篩選出12篇文獻，統(tǒng)計出病例數(shù)據(jù)，見表1、表2。作者統(tǒng)計4家合作單位醫(yī)院（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、無錫市婦幼保健院和深圳市人民醫(yī)院）外周血、流產(chǎn)組織、產(chǎn)前（絨毛、羊水、臍血）等不同細(xì)胞類型TS（45，X）及嵌合體的病例發(fā)病率，臨床表現(xiàn)及妊娠結(jié)局隨訪，統(tǒng)計見表3、表4。

表1 不同單位TS（45，X）及其嵌合體發(fā)病率統(tǒng)計表

表2 不同單位TS（45，X）及其嵌合體在異常染色體核型中的占比率統(tǒng)計表

表3 本文4家合作單位不同組織類型TS（45，X）及其嵌合體病例發(fā)病率統(tǒng)計表

表4 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院和無錫市婦幼保健院TS（45，X）及其嵌合體患者臨床表現(xiàn)及妊娠結(jié)局隨訪例數(shù)統(tǒng)計表（例）

3 實驗室檢查

3.1 無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（non-invasive prenatal testing，NIPT）對X染色體進行產(chǎn)前篩查［31］。

3.1.1 產(chǎn)前超聲檢查和胎兒染色體核型分析是產(chǎn)前診斷的主要方法。胎兒染色體分析包括絨毛或羊水細(xì)胞核型分析。如檢測到45，X核型即可確診，但要注意對其他核型的檢測，特別是嵌合體的鑒定［32，33］。

3.1.2 如果染色體核型分析發(fā)現(xiàn)可疑但無法確定時再選擇基因芯片拷貝數(shù)變異檢測或染色體熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）檢測。FISH、聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）、多重連接探針擴增技術(shù)（multiplex ligation-dependent probe amplification，ML-PA）等診斷方法可以對隱蔽的或低水平的45，X／46，XX和45，X／47，XXX等嵌合體進行診斷［34］。

3.1.3 全外顯子測序（whole-exome sequencing，WES）可以準(zhǔn)確的診斷TS，包括低水平嵌合體、等位染色體Xq和隱匿的Y染色體［35］。

3.1.4 利用X染色體失活特異性差異甲基化Cp G位點檢測Turner綜合征，X染色體失活特異性差異甲基化Cp G位點沿X染色體廣泛分布，可能是檢測TS和其他X染色體非整倍體的有效標(biāo)記［36］。

4 鑒別診斷

TS患者臨床可表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、性發(fā)育不良、纖維索條狀卵巢、原發(fā)性閉經(jīng)、身材矮小、肘外翻、頸蹼，還可伴骨骼異常、內(nèi)臟畸形、耳部異常、神經(jīng)精神心理異常等［1］。Kallmann綜合征是一種先天性低促性腺激素性性腺功能減退癥（hypogonadolropic hypogonadism，HH），表現(xiàn)為低嗅覺。GnRH激素的缺乏導(dǎo)致性激素水平的下降，導(dǎo)致性成熟和第二性征的缺乏，包括男性睪丸發(fā)育不足，以及女性閉經(jīng)，第二性征可能包括缺少陰毛和乳腺發(fā)育不全［37］。染色體核型分析可與TS鑒別。

Noonan綜合征具有特征性面相、矮小、先天性心臟缺陷和不同程度的發(fā)育遲緩等特點。其他發(fā)現(xiàn)可包括頸部寬闊或蹼狀，胸廓形狀異常，伴有上隆胸和下漏斗胸，隱睪，各種凝血缺陷，淋巴發(fā)育不良和眼部異常，多達四分之一的受影響的人有輕度的智力殘疾，Noonan綜合征的患者常有語言障礙［38］。它與TS的相似之處是新生兒期的淋巴性水腫、矮小、面部黑痣、先心病等［3］。染色體核型分析有助于和TS鑒別。

另外，TS患者身材矮小表現(xiàn)需與呆小?。ㄏ忍煨约谞钕俟δ軠p退）鑒別。呆小病患兒為先天性甲狀腺缺陷或母親孕期缺碘所致，除身材矮小外，常伴有甲狀腺功能減退的臨床表現(xiàn)，骨齡落后，多伴有智力障礙，甲狀腺功能檢查有助于鑒別［39］。

5 治療與預(yù)后

Turner綜合征患者一旦確診都應(yīng)該接受標(biāo)準(zhǔn)的心血管、腎、代謝、內(nèi)分泌、視力、聽力和骨密度異常檢查和治療。

5.1 改善身高大劑量生物合成的人生長激素可使TS患兒身高明顯增加，是目前最為常用的對TS矮小的治療，治療后＜4歲的TS患者治療組80%可達到正常范圍的身高［40］。臨床上大多從4～6歲開始使用生長激素治療，持續(xù)用到骨骺閉合，身高可增長5～10cm，最終有希望超過150cm。如8～9歲才開始用藥，須加用小劑量氧甲氫龍（Oxandrolone）［41，42］。

5.2 促性腺發(fā)育TS患者12歲起考慮使用低劑量雌激素誘導(dǎo)青春期，改善第二性征的發(fā)育，促進月經(jīng)來潮，防止骨質(zhì)疏松，促進生長［41，42］。雌激素應(yīng)用數(shù)年后至青春期，開始雌、孕激素周期性替代治療，持續(xù)用藥至50歲［43］。不同嵌合體核型治療有差異，對于核型為45，X／46，XX的治療方式為使用雌激素和（或）人生長激素［44，45］。45，X／47，XXX的治療方式為使用人生長激素、雌激素［15，46］。

5.3 生育能力的保存TS女性只有40%有青春期發(fā)育特征和存在卵泡，僅有約10%可能經(jīng)歷月經(jīng)初潮。即使在有青春期和月經(jīng)周期的女性中，也僅有2%～8%的人能夠自然妊娠［47］。因此，對年輕TS患者來說，生育功能保護尤為重要。目前，保護生育的方法有以下幾種：卵母細(xì)胞冷凍保存，卵巢組織冷凍保存（ovarian tissue cryopreservation，OTC）和胚胎冷凍保存［48-51］。

6 再發(fā)風(fēng)險評估及遺傳咨詢意見

Turner綜合征大多為新發(fā)，再發(fā)風(fēng)險低，但對已生育過TS的夫婦再次生育時，除了一般染色體異常的常規(guī)遺傳咨詢外，應(yīng)注意針對TS的特殊性進行咨詢。因此，當(dāng)產(chǎn)前檢測胎兒為TS時，由于TS患者的核型多樣復(fù)雜，且核型與臨床表現(xiàn)存在一定差異，醫(yī)者應(yīng)充分告知孕婦及其家屬患兒出生后的生長發(fā)育及生育狀況及所需治療等，充分取得孕婦及其家屬的知情同意，盡量減輕孕婦及其家屬的心理負(fù)擔(dān)。據(jù)報道，有1例（45，X）TS患者自然懷孕并順產(chǎn)出了一活的（45，X）TS病人，該染色體核型患者具有典型的TS癥狀，如身材矮小、性腺及第二性征不發(fā)育、原發(fā)性不孕等［52］。對于不孕不育的適齡女性以及身材矮小的女性應(yīng)盡早行外周血染色體檢查，做好產(chǎn)前診斷遺傳咨詢［53］。由于TS患者性發(fā)育不良，一般無生育能力，可通過領(lǐng)養(yǎng)來養(yǎng)育后代。對于少部分保留生育能力的，可通過輔助生殖技術(shù)進行妊娠，但由于TS常合并多種并發(fā)癥，在妊娠前，應(yīng)詳細(xì)評估相關(guān)的并發(fā)癥或潛在并發(fā)癥，建議其慎重考慮妊娠［54］。