趙馨 紀(jì)媛君 王秋明 駱玉梅 陳耀勇 胡芷洋 許曼 肖建平*

（1.無錫市婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳與產(chǎn)前診斷科，江蘇無錫 214002；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東廣州 510080；3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣東省高校生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510150；4.深圳市人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心，廣東深圳 518020）

克氏綜合征（Klinefelter syndrome，KS）是指男性中存在多余的X染色體導(dǎo)致的疾病，核型一般表現(xiàn)為47，XXY，是最常見的性染色體非整倍體，新生兒中的發(fā)生率約為1／660［1，2］?？紤]到表型輕微的病例可能未得到診斷，其發(fā)生率可能被低估。貫穿KS患者一生的特征性癥狀主要體現(xiàn)在生理和神經(jīng)發(fā)育層面，包括生長、認(rèn)知發(fā)育、內(nèi)分泌和生殖，異常表現(xiàn)包括高身材、性腺功能減退、男性乳房肥大癥、不育、代謝異常等［3］?？耸暇C合征具有極強(qiáng)的臨床異質(zhì)性，患者可能有不同程度的認(rèn)知、社交、行為和學(xué)習(xí)障礙［4］。在一些特殊的病例中可能存在不止1條多余的X染色體，如48，XXXY和49，XXXXY，其發(fā)生非常罕見，這些患者除了有47，XXY患者的臨床特征外，通常還具有更嚴(yán)重的智力障礙和骨骼異常等問題［5］。KS的遺傳咨詢傾向于重點(diǎn)關(guān)注該疾病的遠(yuǎn)期預(yù)后，包括生長發(fā)育、智力情況和健康狀況等［3，6］。

1 臨床特征

KS男性通常睪丸小、睪酮水平低、促性腺激素水平高；部分患者生殖器官異常，包括睪丸未下降（隱睪癥）、尿道下裂、小陰莖等［7］。KS患者睪丸間質(zhì)細(xì)胞增生，不能生成充足的睪酮［8］。在得不到治療的情況下，睪酮的不足將導(dǎo)致患兒青春期延遲或者發(fā)育不完全，男性乳房肥大，肌肉含量下降，骨密度下降，頭發(fā)和體表毛發(fā)稀疏等［9］。研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)KS患兒青春期發(fā)育正常，然而其睪丸體積不超過4～5ml，第二性征出現(xiàn)平均晚3～4年［10］。50%～75%的KS男性乳腺組織增多，其中20%的患者可表現(xiàn)為男性乳房肥大癥，這可能是由于芳香化酶CYP19的過表達(dá)導(dǎo)致［11］。KS男性睪丸中原始生殖細(xì)胞退化迅速，青春期時(shí)睪丸中幾乎不存在原始生殖細(xì)胞［10，12］。成年的KS男性生精小管廣泛纖維化和透明化，生成的精子數(shù)量非常少，超過90%的病例表現(xiàn)為無精子癥或不育［13］。

KS患者出現(xiàn)社交障礙、焦慮、抑郁和行為問題的風(fēng)險(xiǎn)增加［14］，大約10%的患者合并自閉癥譜系障礙［15］。隨著大腦神經(jīng)成像技術(shù)的快速發(fā)展，KS患者的神經(jīng)發(fā)育特征譜被進(jìn)一步擴(kuò)大與定義［16］。KS患兒的神經(jīng)成像研究發(fā)現(xiàn)其大腦尾部、額葉和顳葉區(qū)域的容量減小。磁共振顯示KS患兒大腦尾部和前腦的異常與多動癥兒童相似［16］。未經(jīng)干預(yù)治療的KS患者大腦顳葉區(qū)受損，可能導(dǎo)致閱讀障礙、語言信息處理障礙和社交障礙等［17］。雖然KS患兒通常不存在明顯的智力障礙，但是會表現(xiàn)為交流和表達(dá)的障礙，通常語言理解能力較語言表達(dá)能力強(qiáng)［18］。KS患者大腦島葉區(qū)灰質(zhì)密度降低，可能與情緒情感處理能力缺陷有關(guān)。一項(xiàng)研究顯示，4～9月齡期間啟動早期激素替代治療的KS患兒，其大腦神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育可接近正常［19］。

KS男性的身高普遍高于同齡人，成年后身高可達(dá)到第75～90百分位［20］。其高身材可能是由于性染色體上的身高決定基因SHOX的過表達(dá)［21］，也有學(xué)者認(rèn)為雄激素水平不足導(dǎo)致的骨骺融合延遲也可能導(dǎo)致KS患兒的高身材［22］。少部分KS患兒可能會有不同程度的肌肉骨骼異常表現(xiàn)，包括脊柱側(cè)彎、斜頸、駝背、扁平足、韌帶松弛、橈尺骨骨性聯(lián)接、第五指彎曲和漏斗胸等，其中一些異常表型通常不易察覺［23，24］。

獲得臨床診斷的KS男性平均生活質(zhì)量低于同齡健康人群，預(yù)期壽命平均縮短約一年半至兩年［25］。盡管相關(guān)的縱向研究數(shù)據(jù)有限，一些研究認(rèn)為KS男性患心血管和代謝異常相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加［26］。相較于健康男性，KS患者發(fā)生震顫、骨質(zhì)疏松、自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和干燥綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加［27，28］。同時(shí)KS男性患乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤與肺癌的風(fēng)險(xiǎn)也增加［27］。

核型為46，XY／47，XXY嵌合體的KS患者臨床表現(xiàn)和癥狀通常難以預(yù)估，取決于哪些組織或器官的細(xì)胞中存在多余的X染色體。與典型的KS患者（47，XXY）相比，核型為48，XXXY和49，XXXXY的KS患者臨床表現(xiàn)一般更嚴(yán)重，主要包括學(xué)習(xí)困難、智力障礙、語言發(fā)育遲緩、肌張力低下、性腺功能減退、生長發(fā)育遲緩、特殊面容（眼距過寬、上瞼裂、內(nèi)眥贅皮等）、生殖和肌肉骨骼系統(tǒng)異常等［5］，其中大多數(shù)患者的男性性腺發(fā)育受嚴(yán)重影響，睪丸通常無精子，部分患者有比較嚴(yán)重的智力障礙［29］。

2 遺傳學(xué)診斷

染色體核型分析和染色體微陣列分析等檢測技術(shù)可以診斷KS［7］，KS的早期診斷被證實(shí)有助于監(jiān)測和評估患者未來可能出現(xiàn)的發(fā)育異常［30］。1項(xiàng)對2歲以下的非嵌合型KS患兒的研究顯示，大多數(shù)患兒一般是由于出現(xiàn)大運(yùn)動和（或）語言發(fā)育的落后行遺傳檢測得到診斷［19］。KS患兒嬰兒期即獲得診斷通常是由于已出現(xiàn)明顯的生理異常，包括尿道下裂、小陰莖或者隱睪等［31］。KS男性性腺功能減退的癥狀通常青春期中期開始顯現(xiàn)，直至成年早期表現(xiàn)明顯，并且隨著年齡增長逐步進(jìn)展。臨床醫(yī)生通常會建議青春期延遲、小睪丸或疑似不育的男性行遺傳學(xué)檢測以排除KS。研究顯示11%的無精子癥男性和4%的不育男性可能為KS患者［32］。KS患者父母如果染色體核型正常，其再次生育KS患兒的風(fēng)險(xiǎn)與普通人群類似［7］。目前大概只有10%的KS病例在產(chǎn)前得到遺傳學(xué)診斷［33］。無創(chuàng)產(chǎn)前檢測（non-invasive prenatal testing，NIPT）技術(shù)的應(yīng)用使得產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)KS胎兒的概率增加［34］。一些主流的學(xué)術(shù)團(tuán)體已推出專家共識支持使用NIPT技術(shù)檢測性染色體非整倍體，包括KS［35，36］。需要注意的是，NIPT技術(shù)不是診斷技術(shù)，陽性的NIPT結(jié)果需要通過侵入性產(chǎn)前診斷技術(shù)得到確認(rèn)［37］。

本文章納入并統(tǒng)計(jì)了4家醫(yī)院（無錫市婦幼保健院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、深圳市人民醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院）不同來源樣本（產(chǎn)后外周血、流產(chǎn)組織和產(chǎn)前診斷）中遺傳診斷為KS相關(guān)的病例，包括47，XXY、47，XXY嵌合體、48，XXXY、48，XXYY和49，XXXXY的病例（表1）。產(chǎn)后外周血樣本中47，XXY和47，XXY嵌合體發(fā)生率分別為1／147和1／3322；流產(chǎn)組織樣本中47，XXY和47，XXY嵌合體發(fā)生率分別為1／1256和1／942；產(chǎn)前診斷樣本（包括羊水、絨毛和臍帶血）中47，XXY和47，XXY嵌合體發(fā)生率分別為1／335和1／2406。產(chǎn)后外周血樣本中47，XXY的發(fā)生率較流產(chǎn)組織樣本和產(chǎn)前診斷樣本高，這可能是源于3個(gè)樣本組受檢病例的臨床表現(xiàn)不同，可能存在不可避免的選擇偏倚。不同來源的樣本中48，XXXY、48，XXYY和49，XXXXY病例均非常罕見（表1）。

表1 不同來源樣本中KS相關(guān)病例的發(fā)生率

產(chǎn)前診斷為KS后選擇終止妊娠的病例約占11.6%～87.5%，這一比例在不同的國家和地區(qū)有所不同［3］。這可能與公眾對KS這種疾病的認(rèn)識有關(guān)，也可能與當(dāng)?shù)貍鹘y(tǒng)、宗教信仰和合法性等有關(guān)。我們評估了2家醫(yī)院（無錫市婦幼保健院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院）產(chǎn)前診斷為KS相關(guān)病例的產(chǎn)前診斷指征以及妊娠結(jié)局，產(chǎn)前診斷總例數(shù)為28 230例。產(chǎn)前診斷為47，XXY和47，XXY嵌合體的病例中產(chǎn)前診斷指征主要為NIPT高風(fēng)險(xiǎn)、高齡和血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)（表2）。產(chǎn)前診斷為47，XXY的病例中，選擇引產(chǎn)的病例占63.0%，選擇繼續(xù)妊娠（早產(chǎn)或足月產(chǎn)）的病例占13.7%，失訪的病例占23.3%；產(chǎn)前診斷為47，XXY嵌合體的病例中，選擇引產(chǎn)的病例占30.8%，選擇繼續(xù)妊娠的病例占46.2%，失訪的病例占23.1%（表3）。

表2 產(chǎn)前診斷為KS相關(guān)病例的產(chǎn)前診斷指征（例）

表3 產(chǎn)前診斷為KS相關(guān)病例的妊娠結(jié)局

美國一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前診斷為KS的病例不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、新生兒呼吸窘迫綜合征和小于胎齡兒的概率顯著增加［38］。這一結(jié)果提示我們要對產(chǎn)前診斷為KS后選擇繼續(xù)妊娠的病例密切隨訪，監(jiān)測其發(fā)生早產(chǎn)和新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

3 發(fā)生機(jī)制

3.1 47 ，XXY 90%以上的KS患者核型為純合型47，XXY。47，XXY通常是由于生殖細(xì)胞形成過程中隨機(jī)發(fā)生的性染色體不分離導(dǎo)致生殖細(xì)胞中X染色體數(shù)目異常［39］。多余的1條X染色體源自父親和母親的概率大約各為50%［40］。目前沒有證據(jù)顯示47，XXY中多余的X染色體的親本來源對患者表型有顯著影響。高齡母親（≥35歲）生育47，XXY后代的風(fēng)險(xiǎn)增加［41］。母親高齡被認(rèn)為與卵母細(xì)胞第一次減數(shù)分裂錯(cuò)誤有關(guān)［42］。與小于24歲的女性相比，40歲以上女性孕育47，XXY胎兒的風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍。小于10%的KS患者為46，XY／47，XXY嵌合體，其發(fā)生是由于胚胎發(fā)育早期細(xì)胞分裂過程中X染色體不分離［7］。

3.2 48 ，XXXY和48，XXYY 48，XXXY通常是由于生殖細(xì)胞（精子或卵子）形成過程中連續(xù)發(fā)生的2次性染色體不分離事件導(dǎo)致生殖細(xì)胞中存在多余的2條X染色體［5］。48，XXYY通常是由正常的卵子（Xm）和異常精子（XpYpYp）受精形成，該異常精子（XpYpYp）的產(chǎn)生是由于精母細(xì)胞連續(xù)的2次減數(shù)分裂過程中性染色體不分離［43］。已報(bào)道的文獻(xiàn)中共有11例48，XXYY病例接受了性染色體親本來源檢測，結(jié)果顯示所有病例中多余的X和Y染色體均為父本來源［5］。

3.3 49 ，XXXXY 49，XXXXY通常是源于卵母細(xì)胞第一次減數(shù)分裂和第二次減數(shù)分裂過程中的X染色體不分離導(dǎo)致卵子中存在4條X染色體，即為異常卵子（XmXmXmXm）和正常精子（Yp）受精形成的個(gè)體［44］。

許多研究嘗試去尋找KS患者神經(jīng)發(fā)育與行為異常輕重程度可能的遺傳學(xué)機(jī)制。目前已知人類X染色體包含842個(gè)編碼基因和629個(gè)非編碼基因（Ensembl release 87，December 2016）。X染色體上約15%的基因可以逃避X失活［45］。有研究認(rèn)為KS患者的異常表型可能主要源于多余的X染色體上逃避失活基因的劑量效應(yīng)干擾了正常的發(fā)育過程，包括胎兒期和青春期的生殖系統(tǒng)發(fā)育以及出現(xiàn)其他可能的癥狀［46］，然而影響到最終表型的基因數(shù)量和基因名稱目前尚無定論［47］。另外有學(xué)者認(rèn)為KS患者臨床表型的異質(zhì)性可能與X失活偏移、嵌合情況以及表觀遺傳修飾等有關(guān)［29］。

4 治療與預(yù)后

KS患者的干預(yù)治療通常是基于其臨床表現(xiàn)和癥狀［7］。在嬰兒期和學(xué)前階段，KS患者常常面臨生長發(fā)育、運(yùn)動、語言和行為發(fā)育的缺陷；進(jìn)入學(xué)習(xí)階段后，他們主要面臨語言表達(dá)障礙、執(zhí)行功能障礙、學(xué)習(xí)障礙等困難［14］。多種形式的療法，包括物理、語言、行為、心理和家庭療法，通?？梢詭椭鷾p輕KS患兒的部分癥狀，幫助他們在學(xué)校更好地表現(xiàn)［46］。早期以及持續(xù)的干預(yù)、制定教育計(jì)劃和社交技能訓(xùn)練對于KS患兒發(fā)展技能至關(guān)重要［5］。有乳房增大表現(xiàn)的KS患者，可以通過包括雌激素抑制劑在內(nèi)的藥物干預(yù)治療，診斷為男性乳房肥大癥的患者可通過乳房縮小或切除手術(shù)治療［11］。

睪酮水平低下的KS患者可以通過外源補(bǔ)充睪酮［48］。維持正常的睪酮水平可以改善患者的肌肉發(fā)育、嗓音、毛發(fā)；提高患者的性欲、增大睪丸體積；改善患者的情緒、自信力和行為；預(yù)防骨質(zhì)疏松癥并降低患者自身免疫性疾病和乳腺癌發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)［46］。研究顯示，KS患兒在青春期中后期開始進(jìn)行睪酮替代治療可以使青春期發(fā)育完全，維持與年齡相匹配的男性第二性征［49］。但是目前為止，仍然缺乏科學(xué)的臨床對照試驗(yàn)提供充分證據(jù)支持KS患兒青春期前啟動雄激素替代治療的安全性和有效性，睪酮的補(bǔ)充劑量也沒有標(biāo)準(zhǔn)化［13］。未來需要大樣本的前瞻性隊(duì)列研究和長期的隨機(jī)對照研究，關(guān)注不同年齡階段起始激素替代治療對KS患兒健康的影響。

成年的KS男性通常生育力低下［7］。近年來得益于輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，KS男性可通過睪丸穿刺取精和卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)生育后代［50，51］。2016年一項(xiàng)臨床研究顯示，16～30歲的KS男性通過睪丸穿刺獲取精子的成功率為40%～70%［52］；精子獲取后的成功受精率接近50%［53］。一項(xiàng)胚胎植入前遺傳學(xué)診斷發(fā)現(xiàn)，KS男性后代胚胎性染色體非整倍體的概率約為該中心胚胎植入前遺傳學(xué)檢測（preimplantationgenetictesting，PGT）周期平均值的2倍［54］。因此，KS男性的伴侶妊娠后需行產(chǎn)前遺傳學(xué)診斷。

5 結(jié)論與展望

過去的10年中，由于遺傳學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，KS的診斷率逐步提升。KS患者貫穿生命周期的持續(xù)的發(fā)育評估、心理評估和干預(yù)治療，需要多學(xué)科專家團(tuán)隊(duì)的參與，包括兒科、泌尿外科、內(nèi)分泌科、語言康復(fù)、心理咨詢和生殖醫(yī)學(xué)等。及時(shí)診斷，早期干預(yù)和多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的健康管理對于KS患者的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、生命健康和生育力有重要意義。