夏舒婷 紀(jì)媛君 王秋明 駱玉梅 陳耀勇 趙馨 肖建平胡芷洋 梁灼健 羅艷敏*

（1.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科，廣東廣州 510080；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、廣東省高校生殖與遺傳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東廣州 510150；3.無錫市婦幼保健院醫(yī)學(xué)遺傳與產(chǎn)前診斷科，江蘇無錫 214002；4.深圳市人民醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心，廣東深圳 518020）

1 概述

正常女性性染色體為XX，其中1條X染色體會(huì)被隨機(jī)失活，以平衡比Y染色體多的基因表達(dá)。近年來，越來越多研究顯示失活X染色體上仍有基因被持續(xù)表達(dá)，這跟正常性別相關(guān)特征的形成與分化密不可分［1］，說明2條X染色體的存在是不可或缺的，其數(shù)目的減少或增加均會(huì)導(dǎo)致相應(yīng)疾病的發(fā)生。

超雌綜合征是一組性染色體非整倍體疾?。╯ex chromosome aneuploidy，SCA），以比正常女性核型46，XX額外多了1條或1條以上X染色體為特征，主要呈現(xiàn)出不同程度的發(fā)育、心理障礙和臨床疾病。“超雌”一詞最早源于1959年Jacobs等［2］首次描述的一位智力正常、繼發(fā)性閉經(jīng)的女性病例，其核型分析為47，XXX，后來陸續(xù)報(bào)道的病例中還發(fā)現(xiàn)有48，XXXX、49，XXXXX和45，X／47，XXX、48，XXXX／49，XXXXX等嵌合核型，其中以47，XXX最常見［3］。額外的X染色體來源于細(xì)胞分裂時(shí)的不分離事件，可以發(fā)生在形成配子時(shí)，亦可發(fā)生在形成受精卵后，從而形成嵌合核型。研究顯示X染色體的不分離58%～63%發(fā)生于母體第一次減數(shù)分裂時(shí)期，16%～17.4%發(fā)生于母體第二次減數(shù)分裂時(shí)期，18%～19.6%發(fā)生于受精卵形成后［4，5］。

2 致病機(jī)制及發(fā)生頻率

在核型為46，XX的正常女性體內(nèi)，位于X染色體失活中心（X chromosome inactivation center，XIC）的基因表達(dá)使X染色體隨機(jī)失活，保證每個(gè)細(xì)胞中只有1條X染色體有活性。然而，X染色體上與Y染色體同源的特定區(qū)域，即擬常染色體區(qū)（pseudoautosomal regions，PAR），是不會(huì)失活并且保持基因表達(dá)活性的［6］。PAR位于X染色體短臂和長臂的末端，長度分別為2.7Mb（PAR1）和0.33Mb（PAR2），對(duì)于性染色體同源配對(duì)的正常發(fā)生不可缺少，還攜帶有與哮喘、精神障礙、白血病等疾病相關(guān)的基因，其中研究最清晰的是與身材矮小、骨發(fā)育異常相關(guān)的SHOX基因［7］。除此區(qū)域之外，X染色體上還有大約5%～10%的基因也逃逸了失活，如一些長非編碼RNA和DDX3X、KDM5C等抑癌基因［8，9］。因此有研究推斷，由于患者體內(nèi)存在多條X染色體，導(dǎo)致以上區(qū)域基因的表達(dá)異常增多，從而表現(xiàn)出超雌綜合征的特點(diǎn)［10，11］。X連鎖基因在社會(huì)認(rèn)知、語言、情緒調(diào)節(jié)、視覺空間等方面具有特定的效應(yīng)［12］，Moraes等［13］研究表明1例49，XXXXX患者的嚴(yán)重臨床癥狀與多條X染色體存在功能活性有關(guān)，Ji等［14］研究發(fā)現(xiàn)與健康女性相比，雙向情感障礙或重癥抑郁的女性患者體內(nèi)X染色體上逃避失活的KDM5C基因表達(dá)顯著增多，均有力支持以上致病機(jī)制的推斷。

對(duì)筆者所在4家醫(yī)院（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院、無錫市婦幼保健院、深圳市人民醫(yī)院）3768例流產(chǎn)組織標(biāo)本及40905例產(chǎn)前診斷標(biāo)本（羊水、絨毛、臍血）的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，47，XXX及46，XX／47，XXX嵌合體的檢出率分別為0.16%（6／3768）及0.16%（65／40905）（表1）。45，X／46，XX嵌合體因在“Turner綜合征”一文中敘述，故未包括在內(nèi)。

表1 44673例標(biāo)本47，XXX及46，XX／47，XXX嵌合體的檢出率（例）

3 臨床表現(xiàn)

研究顯示只有接近13%的超雌綜合征患者被確診［3］，原因在于其臨床表現(xiàn)形式多樣化且癥狀相對(duì)輕微，缺乏鮮明突出的表型特征。臨床上常見的患者核型多為47，XXX，根據(jù)Tartaglia等［15］綜述既往文獻(xiàn)數(shù)據(jù)所估計(jì)的概率顯示，她們常常身材高大（80%～89%），青春期身高達(dá)到或超過同齡人身高的第75百分位，以下肢生長增加為主，但也有身材矮小病例的報(bào)道；嬰兒時(shí)期肌張力低下（55%～71%）；一般沒有顯著的外貌異常，可能會(huì)有輕微的特點(diǎn)如內(nèi)眥贅皮、眼距過寬、小指內(nèi)彎等（約50%）。她們?cè)趮胗變簳r(shí)期更容易出現(xiàn)語言與運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，獨(dú)立行走年齡平均為16.2月（在11～22月齡之間），說出第一個(gè)單詞平均年齡為18.5月（在12～40月齡之間）［16］。不同研究顯示47，XXX患者言語智商較行為智商得分低，綜合智商為55～115不等，大部分在平均或以上水平，只有5%～10%伴有智力障礙。一項(xiàng)納入了35名5～24.8歲47，XXX患者的病例對(duì)照研究顯示，病例組綜合智商平均為93.7，比對(duì)照組低15.8，但仍處于正常人群平均范圍［17］，與普通人群相比，認(rèn)知障礙和學(xué)習(xí)困難更常發(fā)生［15］。她們?cè)诔砷L過程中更易出現(xiàn)注意力缺陷、適應(yīng)障礙、社交焦慮、較難建立穩(wěn)定人際關(guān)系等異常的行為與心理健康問題，注意力缺陷多動(dòng)障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）的患病率是正常女性人群的3.7倍，自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）的患病率無明顯差別［18］，但其患病風(fēng)險(xiǎn)有所增高［19］。在一項(xiàng)對(duì)74名6月齡至24歲47，XXX患者的研究中［20］，48.9%的病例同時(shí)患有ADHD，37.8%有精神情緒障礙，10.8%有ASD。至成年后，她們自尊感較低，精神障礙的發(fā)生率增高［21］。她們可能會(huì)有較輕的泌尿生殖系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)畸形，如獨(dú)腎、卵巢畸形和房間隔缺損等，對(duì)一些自身免疫疾病的易感風(fēng)險(xiǎn)增加［15］。一項(xiàng)研究表明與正常女性相比，47，XXX患者罹患系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）的風(fēng)險(xiǎn)增加至2.5倍，罹患干燥綜合征（primary Sjogren syndrome，pSS）的風(fēng)險(xiǎn)增加至2.9倍［22］。她們的青春期與性腺發(fā)育大多正常，性早熟與卵巢發(fā)育不良并不常見。盡管有關(guān)于卵巢功能早衰（premature ovarian failure，POF）的病例報(bào)道，但成功妊娠的報(bào)道更多，因此在大多數(shù)情況下，她們的生育能力很可能是正常的［15］。

隨著X染色體數(shù)目的增加，在48，XXXX和49，XXXXX患者中先天性畸形、外貌異常、發(fā)育遲緩、智力障礙等臨床表現(xiàn)會(huì)更顯著，如小頭、小頜畸形、多指并指、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、癲癇與卵巢功能缺失等［23，24］，而身高則比47，XXX患者降低［25］。除此之外，49，XXXXX患者還常見心血管異常和橈尺骨的骨性結(jié)合、牙齒異常等骨發(fā)育異常［24］，常有免疫球蛋白的異常，更易遭受感染［26］。

嵌合核型患者則有相對(duì)不同的臨床特征，病例報(bào)道47，XXX／47，XX，＋21嵌合體患兒與21，三體綜合征有相似面容［27］，47，XXX／48，XXX，＋8患兒確診貝赫切特綜合征［28］，均主要表現(xiàn)為常染色體異常相關(guān)的表型，而超雌綜合征相關(guān)的上述特征不明顯。與45，X嵌合的患者外貌與特納綜合征（Turner syndrome，TS）相似，如身材矮小、蹼狀頸等，臨床癥狀較TS輕微，先天心血管畸形、腎臟畸形等較少見，卵巢功能大多是正常的，可能存在POF，但一般能有自然青春期發(fā)育和妊娠［29］。

綜合筆者所在2家醫(yī)院（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、無錫市婦幼保健院）8226例外周血樣本檢測(cè)分析，共檢出超雌綜合征患者19人，其中只有9人具有異常臨床表型（表2），臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特征性，與既往文獻(xiàn)報(bào)道基本相符，而生育障礙患者較多可能是檢測(cè)病例主要來自婦產(chǎn)科／生育?？崎T診所導(dǎo)致的選擇偏差。另外，在28230例產(chǎn)前診斷標(biāo)本檢測(cè)中，共檢出超雌綜合征37例，其中3例的產(chǎn)前診斷指征是胎兒畸形，9例為母親高齡，17例的妊娠結(jié)局為引產(chǎn)，16例早產(chǎn)或足月產(chǎn)（表3）。

表2 檢出超雌綜合征患者的臨床表現(xiàn)＋（例）

表3 產(chǎn)前診斷為超雌綜合征胎兒的產(chǎn)前診斷指征與妊娠結(jié)局＋（例）

4 治療與預(yù)后

由于大多數(shù)超雌綜合征患者臨床表現(xiàn)輕微，因此只有出現(xiàn)較明顯臨床問題時(shí)才需要治療。出生前或嬰幼兒時(shí)期發(fā)現(xiàn)有先天性畸形，可盡早干預(yù)，如實(shí)施動(dòng)脈導(dǎo)管封閉術(shù)或房間隔修補(bǔ)術(shù)等。出現(xiàn)發(fā)育遲緩時(shí)，建議去兒童行為發(fā)育中心進(jìn)行評(píng)估，早期發(fā)育刺激、語言療法、職業(yè)療法等對(duì)言語發(fā)育遲緩可能會(huì)有幫助。學(xué)齡或?qū)W齡前期發(fā)現(xiàn)有學(xué)習(xí)、社交、情緒障礙等問題時(shí)，應(yīng)向兒童神經(jīng)心理學(xué)家咨詢，及早進(jìn)行干預(yù)［15］。成年患者若出現(xiàn)閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂等問題，應(yīng)前往婦科就診，檢查有無卵巢功能異常，以協(xié)助更好決定生育時(shí)機(jī)與方式，而在卵巢功能不全的患者中可能需要雌激素治療［29］。若患有自身免疫病、癲癇或精神障礙等問題，可去相關(guān)?？凭驮\，有研究表明癲癇或精神障礙的超雌綜合征患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案有良好反應(yīng)［21］。

超雌綜合征臨床表現(xiàn)差異大，相應(yīng)的預(yù)后也變化不一，有的患者無需治療可正常生活，而有的患者伴有較嚴(yán)重的先天畸形或認(rèn)知、心理障礙，生活質(zhì)量較低。核型是影響預(yù)后的重要因素之一。46，XX／47，XXX嵌合核型的患者比100%47，XXX患者預(yù)后良好［15］，而49，XXXXX患者常因嚴(yán)重心力衰竭和感染性疾病預(yù)后較差［26］。還有研究表明與出生后才診斷的患者相比，出生前就已診斷的女性一般會(huì)有更好的發(fā)展、教育結(jié)局以及更融洽的人際關(guān)系［30］，提示盡早進(jìn)行干預(yù)可能對(duì)改善預(yù)后有所幫助。

5.再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

根據(jù)2019年丹麥細(xì)胞遺傳登記中心一項(xiàng)全國隊(duì)列研究顯示，超雌綜合征的發(fā)生率在女性新生兒中約為11／100 000［3］。母親年齡對(duì)47，XXX的發(fā)生有顯著影響，其發(fā)病概率從母親年齡33歲時(shí)的1／2500上升至43歲時(shí)的1／450［31］。有研究估算47，XXX的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)＜1%，然而沒有確切證據(jù)證明，曾經(jīng)生育過47，XXX嬰兒是獨(dú)立于母親年齡存在的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素［14，32］。在Warburton等［33］研究納入的47，XXX女性中，沒有觀察到染色體三體性疾病的再發(fā)，提示47，XXX與生育染色體異常后代風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)性不高。關(guān)于超雌綜合征其他核型患者生育方面的報(bào)道少見，所以并無相關(guān)再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)支持。