林曜 郭熙愷 沈楚 李源 王點(diǎn)石 胡鵬 王征 吳軻 吳川清 陶凱雄

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界范圍內(nèi)常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率居惡性腫瘤第4位［1］。國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示2015年我國結(jié)直腸癌發(fā)病人數(shù)為37.6萬，死亡人數(shù)為19.1萬，且呈上升趨勢［2］。腹膜轉(zhuǎn)移是目前導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者死亡的重要原因之一。進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者在接受根治術(shù)和規(guī)律輔助治療后，3年無病生存率僅為58%～72%［3-4］。同時，研究顯示進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者術(shù)后3年腹膜轉(zhuǎn)移率高達(dá)15%～36.7%，如何有效地預(yù)防進(jìn)展期結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是目前研究的熱點(diǎn)及難點(diǎn)［5］。

Stephens等［6］最早在20世紀(jì)90年代初采用腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合腹腔內(nèi)灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移。近年來，CRS+HIPEC技術(shù)在治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用逐年增加，顯示了其顯著延長患者中位生存時間，改善生活質(zhì)量，甚至在部分患者達(dá)到治愈的效果［7］。然而，HIPEC在預(yù)防進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者腹膜轉(zhuǎn)移中的作用目前仍存在較大爭議。因此，本研究旨在探討局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后行HIPEC治療預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移的安全性。

資料與方法

一、研究對象

本研究回顧性收集了2020年1月至2021年2月期間華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院行根治術(shù)的175例局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者。病例納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為進(jìn)展期結(jié)直腸腺癌（pT3-4）；（2）術(shù)前未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；（3）術(shù)后至少接受1次HIPEC。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）圍手術(shù)期臨床病理資料不全者；（2）術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移者；（3）伴發(fā)其他腫瘤者。根據(jù)上述納入排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究最終納入123例局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者，病例篩選流程圖見圖1。本研究的開展符合《赫爾辛基宣言》中有關(guān)倫理的要求，患者及家屬均簽署知情同意書。

圖1 研究隊列

二、腹腔熱灌注治療

患者均在全麻下行腹腔鏡或剖腹探查+根治性切除術(shù)。術(shù)畢在其盆腔兩側(cè)及脾窩、肝臟膈面各置一根有多個側(cè)孔的引流管，分別于右下腹、左下腹、右上腹及左上腹壁引出固定。術(shù)后即行首次HIPEC，48 h后行1～2次，每次間隔48 h。將體外循環(huán)管道連接“BR-TRG-Ⅱ型體腔熱灌注治療系統(tǒng)”，設(shè)定灌注溫度為43℃，灌注流量為400 mL/min，灌注時間為60分鐘，灌注袋中加入生理鹽水4 000 mL，灌注溫度在（43±1）℃。HIPEC抗腫瘤藥物按《中國腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識（2019版）》推薦選用絲裂霉素、奧沙利鉑、5‐氟尿嘧啶等中的一種，并按體表面積用量（參考全身化療靜脈）［8］。

三、臨床病理資料收集

通過華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院電子病例數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)收集患者資料，主要包括：性別、年齡、身高、體重、既往史、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會 （American society of anesthesiologists， ASA）分級、手術(shù)方式、腫瘤部位、腫瘤最大徑、腫瘤分化程度、手術(shù)切緣、神經(jīng)侵犯、脈管侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移、浸潤深度及HIPEC次數(shù)。其中，采用身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）對身高體重進(jìn)行評價；采用查爾森合并癥指數(shù)［9］（Charlson comorbidity index，CCI）對患者術(shù)前基礎(chǔ)病史進(jìn)行評價；采用第八版美國癌癥聯(lián)合委員會（American joint committee on cancer，AJCC）TNM分期系統(tǒng)［10］對淋巴轉(zhuǎn)移及浸潤深度進(jìn)行評價。

四、不良事件資料記錄

由兩名中級職稱醫(yī)師采用美國衛(wèi)生及公共衛(wèi)生部公布的常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)［11］（common terminology criteria for adverse events，CTCAE v5.0）（表1）記錄患者治療觀察期間出現(xiàn)的2級及以上不良事件：低白蛋白血癥、Ⅱ度骨髓抑制、創(chuàng)口并發(fā)癥、腹腔感染、肺感染、貧血、術(shù)后出血、吻合口漏、腸梗阻、胸腔積液、腹脹、肝功能受損。最終由一名高級職稱主任醫(yī)師對上述不良事件進(jìn)行審核，并對患者做出安全性評價。

表1 不良事件評價（CTCAE v5.0）分級標(biāo)準(zhǔn)［11］

五、統(tǒng)計學(xué)方法

采用IBM SPSS Statistics v24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，Prism v8.0軟件進(jìn)行作圖。符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示，組間對比采用t檢驗；偏態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示。組間對比采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料采用［例（%）］表示，組間比較采用χ2檢驗。對局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者不良事件單因素及多因素分析均采用logistics模型，將單因素分析P＜0.20的因素納入多因素分析，并將多因素分析中P＜0.05的因素納入獨(dú)立影響因素。雙側(cè)P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者基線情況

123例患者中男性71例（57.7%），女性52例（42.3%）。全組患者中位年齡58（49，65）歲，BMI平均為（24.6±8.09）kg/m2。123例患者均接受根治術(shù)且術(shù)后均行HIPEC治療，118例（95.9%）患者行腹腔鏡R0手術(shù)。35例（28.5%）患者腫瘤位于左半結(jié)腸；47例（38.2%）患者腫瘤位于右半結(jié)腸；41例（33.3%）患者腫瘤位于直腸。平均腫瘤大小為（5.6±3.15）cm，分化程度為未分化及低分化者33例（26.8%），伴有神經(jīng)侵犯者38例（30.9%），脈管侵犯者27例（22.0%）。術(shù)后病理T分期為T3者70例（56.9%），T4a者47例（38.2%），T4b者6例（4.9%）；N分期為N0者71例（57.7%），N1a者6例（4.9%），N1b者20例（15.8%），N1c者2例（1.1%），N2a者10例（8.1%）及N2b者14例（11.4%），其余基線情況見表2。

表2 123例局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者臨床病理特征表［例（%）］

續(xù)表

二、局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期不良事件情況

共有45例（36.6%）進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者術(shù)后發(fā)生不同程度的不良事件，其中術(shù)后中度及以上貧血發(fā)生率為18.7%（23/123）、低白蛋白血癥發(fā)生率為15.4%（19/123）、創(chuàng)口并發(fā)癥發(fā)生率為7.3%（9/123）、術(shù)后出血發(fā)生率為3.3%（4/123）、肺感染發(fā)生率2.4%（3/123）、Ⅱ度骨髓抑制發(fā)生率為2.4%（3/123）、肝功能受損發(fā)生率為1.6%（2/123）、腹脹發(fā)生率為1.6%（2/123）、吻合口漏發(fā)生率為1.6%（2/123）及腹腔感染發(fā)生率為0.8%（1/123）等?；颊咝g(shù)后平均住院時間為（11.7±4.30）天，患者圍手術(shù)期不良事件發(fā)生次數(shù)與術(shù)后平均住院時間存在顯著相關(guān)性（χ2=9.678，P＜0.001）（圖2）。

圖2 123例局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者術(shù)后住院時間直方圖

三、行不同次數(shù)熱灌注治療的局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期不良事件差異分析

123例局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者中，術(shù)后行1次HIPEC者59例（48.0%）、2次HIPEC者55例（44.7%）及3次HIPEC者9例（7.3%）。對行3次HIPEC治療患者與1～2次患者的不良事件發(fā)生率進(jìn)行差異分析后發(fā)現(xiàn)，不良事件中僅II度骨髓抑制發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其余不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表3）。

表3 123例局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后行HIPEC治療圍手術(shù)期不良事件統(tǒng)計表［例（%）］

四、影響局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期發(fā)生不良事件的單因素和多因素logistics分析

對全組123例局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期發(fā)生不良事件的風(fēng)險進(jìn)行單因素logistics分析，結(jié)果顯示女性、BMI、腫瘤部位及神經(jīng)侵犯與不良事件發(fā)生存在一定相關(guān)性（P＜0.20）。進(jìn)一步將上述因素納入多因素logistics分析，結(jié)果表明女性及BMI＜18.5 kg/m2（或＞24 kg/m2）是局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后行HIPEC治療的不良事件發(fā)生的獨(dú)立危險因素（均P＜0.05），見表4。

表4 123例局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期不良事件logistics分析

續(xù)表

續(xù)表

討 論

近年來，CRS+HIPEC技術(shù)在治療結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用逐年增加，越來越多研究表明HIPEC可顯著延長患者中位生存時間，改善生活質(zhì)量，甚至使部分患者達(dá)到臨床治愈的效果［12-13］。但對于具有腹膜轉(zhuǎn)移高危因素的局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者，HIPEC的預(yù)防作用及其圍手術(shù)期安全性仍存在較大爭議。本研究通過回顧性分析本中心局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后行HIPEC的情況，旨在探究HIPEC在該類患者中的圍手術(shù)期安全性。

早期相關(guān)文獻(xiàn)報道CRS+HIPEC在結(jié)直腸癌患者中應(yīng)用的安全性低，相關(guān)并發(fā)癥較多。早在2002年，Verwaal等［12］納入105例結(jié)直腸癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的患者隨機(jī)分為HIPEC組與對照組，研究結(jié)果顯示HIPEC組患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥（Clavien-Dindo分級為3/4級）概率顯著高于對照組。但隨著時間的推移，HIPEC理論、技術(shù)與儀器設(shè)備不斷完善，HIPEC在結(jié)直腸癌患者中應(yīng)用的安全性需重新評價。COLOPEC研究［14］納入202例有腹膜轉(zhuǎn)移高危因素的結(jié)直腸癌患者隨機(jī)分為HIPEC組與對照組，研究結(jié)果顯示HIPEC組的相關(guān)并發(fā)癥僅為10%，與對照組（3%）相比有一定差異，但已在可接受范圍。張日雄等［15］對分別接受聯(lián)合化療（HIPEC+XELOX方案）和單純化療（XELOX方案）的進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行安全性分析，結(jié)果表明骨髓抑制、消化道反應(yīng)、神經(jīng)毒性反應(yīng)等并發(fā)癥的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果表明，除去手術(shù)患者術(shù)后常出現(xiàn)的貧血與低白蛋白血癥后統(tǒng)計不良事件發(fā)生率，僅有10%左右的患者發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥。這或提示局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后行HIPEC預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移的圍手術(shù)期安全性是可接受的。

目前《中國腹腔熱灌注化療技術(shù)臨床應(yīng)用專家共識（2019版）》對灌注液、溫度、時間、循環(huán)流速等技術(shù)參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)均推薦了數(shù)值范圍，其中對灌注時間和次數(shù)做出如下推薦：灌注時間60～90 min，一般為60 min；多次行HIPEC操作的每次治療間隔為24 h；預(yù)防性HIPEC應(yīng)為1～2次，治療性HIPEC為3～5次。但對于結(jié)直腸癌患者，HIPEC的應(yīng)用方案至今沒有一個統(tǒng)一的口徑。本中心研究結(jié)果［16］提示，進(jìn)行3次HIPEC相比于進(jìn)行1次或2次的進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者發(fā)生骨髓抑制的可能性提高。本研究同樣證實(shí)了局部進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期行3次HIPEC會增加骨髓抑制的風(fēng)險。

進(jìn)展期結(jié)直腸癌行HIPEC治療的獲益人群相關(guān)研究較少，至今尚無指南或共識對結(jié)直腸癌HIPEC適應(yīng)人群進(jìn)行規(guī)定。就治療性HIPEC而言，腹膜轉(zhuǎn)移指數(shù)是結(jié)直腸癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者的重要預(yù)后指數(shù)［17］。Birgisson等［18］研究表明，腹膜轉(zhuǎn)移指數(shù)評分＞20分的結(jié)直腸癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的患者需要行CRS+HIPEC。而預(yù)防性HIPEC目前爭議較大，針對T分期、性別、年齡、BMI、淋巴轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯等的患者術(shù)后行HIPEC治療的安全性是否在可接受范圍內(nèi)，尚無相關(guān)研究深入探討。本研究通過對進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者圍手術(shù)期發(fā)生2級及以上不良事件行多因素logistics分析，結(jié)果表明女性患者或BMI過低（或過高）的進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者術(shù)后行HIPEC治療的圍手術(shù)期不良事件發(fā)生風(fēng)險較高。相比于男性患者，女性患者腹盆腔相通且盆腔筋膜血供較為豐富，這可能會增強(qiáng)化療藥物滲透進(jìn)入血液循環(huán)的能力，增加化療藥物系統(tǒng)毒性副作用［19］；與此類似的，BMI過高的患者腹盆腔臟器脂肪過厚且血供豐富，可能導(dǎo)致手術(shù)清掃創(chuàng)面較大，增加并發(fā)癥風(fēng)險［20］；BMI過低的患者則可能是因營養(yǎng)水平差導(dǎo)致機(jī)體免疫力低下，增加感染、骨髓抑制等一系列并發(fā)癥風(fēng)險［21］。

綜上所述，本研究結(jié)果表明進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者根治術(shù)后行HIPEC治療并沒有顯著增加圍手術(shù)期不良事件發(fā)生率，但行3次HIPEC或許會增加Ⅱ度骨髓抑制發(fā)生風(fēng)險。同時，對于女性患者或BMI過低（或過高）的進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者，臨床醫(yī)師需密切關(guān)注其HIPEC治療的不良事件發(fā)生風(fēng)險。目前HIPEC在進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者的應(yīng)用價值待進(jìn)一步討論，同時HIPEC的灌注人群選擇、灌注次數(shù)、化療藥物選擇、灌注時間及溫度控制等方面尚無統(tǒng)一規(guī)范。我們期待更多RCT研究的開展能夠為進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者HIPEC治療精準(zhǔn)化提供更多的臨床證據(jù)支撐和理論指導(dǎo)。