趙天宇 尹震宇

我國是肺癌大國，發(fā)病率和死亡率都很高，其中非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占絕大部分。表皮生長因子受體(EGFR)突變型肺癌屬于NSCLC，第一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKIs)(如吉非替尼及厄洛替尼)為其首選治療方案。但有學者報道，盡管接受EGFR-TKIs治療的病人在初期反應顯著，但由于獲得性耐藥，常在接受治療后9～13個月內(nèi)發(fā)生疾病進展，超過60%進展病人的腫瘤細胞中可檢測到T790M突變，是EGFR-TKIs最常見的耐藥機制[1]。奧希替尼(Osimertinib)是一種口服的高選擇性EGFR-TKIs，作為首先應用于臨床的第三代 EGFR-TKI，因其高選擇性地對T790M不可逆結(jié)合，減輕了第一、二代EGFR-TKIs的不良反應[2-3]，從而克服了第一、二代EGFR-TKIs對T790M突變的耐藥性和選擇性問題，相關(guān)研究均呈現(xiàn)了該藥良好的安全性及有效性[1，3-6]。但隨著其逐步應用于病人，相關(guān)藥物不良反應雖不多見，可一旦出現(xiàn)卻能產(chǎn)生嚴重后果，甚至威脅病人生命。如應用奧希替尼后出現(xiàn)的肺間質(zhì)性疾病(interstitial lung disease，ILD)就需要引起重視。據(jù)一項納入24項Ⅲ期臨床試驗的薈萃分析，與EGFR-TKI相關(guān)的全級和高級(≥3級)ILD的發(fā)生率分別為1.6%(95%CI：1.0%～2.4%)和0.9%(95%CI：0.6%～1.4%)，死亡率為13.0%(95%CI：7.6%～21.6%)[7]。在AURA2研究[3]中，有2%病人發(fā)生ILD，其中死亡1例，且在所報道的所有不良反應中，ILD是唯一可能與治療相關(guān)的致命事件。自2015年奧希替尼經(jīng)FDA批準上市以來，全球范圍內(nèi)已報道多起與之相關(guān)的致命事件[8-10]。本文報道1 例接受奧希替尼治療后出現(xiàn)ILD，并回顧相關(guān)文獻進行分析，以探討此類ILD的臨床特點及治療方法，從而提高對奧希替尼的認識。

1 臨床資料

病人，男，86歲。因咳嗽、胸悶、氣喘入院。病人2018年初因干咳、輕度胸悶氣喘起病，后胸悶氣喘逐漸加重，至2018-10-20走路即喘，并出現(xiàn)呼吸困難，胸部CT示左側(cè)胸腔積液伴肺膨脹不全，縱隔多發(fā)淋巴結(jié)腫大(圖1，A)。2018-11-09胸水涂片病理見少量異型細胞，考慮為NSCLC。基因檢測見EGFR第19外顯子缺失。NSCLC診斷明確，于2018-11-15起口服吉非替尼片(Gefitinib，易瑞沙)250 mg/d。2019-01-13胸部CT評估病情穩(wěn)定(stable disease，SD)(圖1，B)。2019-01-18因皮疹及藥物性肝損害停用吉非替尼，口服鹽酸?？颂婺?Icotinib，凱美納)250 mg/d，2019-04-23、2019-10-10 2次胸部CT評估均為SD(圖1，C、D)。2019-10-15病人自覺持續(xù)胸悶氣喘，活動后加重，伴有明顯納差，癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)為63.35 ng/mL，遂停用?？颂婺?，予奧希替尼(Osimertinib，泰瑞沙)80 mg/d。2019-10-28胸部CT示肺組織部分實變，較前積液稍增多(圖1，E)，CEA為38.89 ng/mL。2019-11-25再次因胸悶氣喘及呼吸困難入院(奧希替尼應用后第42天)。既往有結(jié)核病、高血壓、肺動脈高壓、房顫病史，長期口服泰畢全。

入院查體示：體溫：36.5℃；脈搏：51次/min；呼吸：18次/min；血壓：100/56 mmHg。神清，精神萎靡，面色灰暗，呼吸稍促，左肺呼吸音低，散在啰音，心律絕對不齊，余(-)。

輔助檢查：血常規(guī)：WBC為5.5×109/L，中性粒細胞百分比為 85.1%,Hb為108 g/L，PLT為85×109/L。生化全套：白蛋白為27.6 g/L，BUN為15.9 mmol/L，肌酐為113μmol/L，UA為518μmol/L，腎小球濾過率為56.7 mL/(min·1.732)。凝血5項：凝血酶原時間為21.5 s，活化部分凝血酶時間為54.0 s，凝血酶時間>160 s，D-二聚體為7.83 mg/L。BNP為725.0 pg/mL。血侵襲性真菌G試驗：2130 pg/mL。紅細胞沉降率為19 mm/h。血氣分析：pH為7.27，PaCO2為71 mmHg，PaO2為63 mmHg，鈉為129 mmol/L，鉀為4.8 mmol/L，鈣為1.06 mmol/L，實際碳酸氫鹽為32.6 mmol/L，標準碳酸氫鹽為27.6 mmol/L，緩沖堿為5.7 mmol/L，剩余堿為3.7 mmol/L，SpO2為88%。

診療經(jīng)過：2019-11-26(入院第2天)病人胸悶氣喘加重，伴呼吸困難、口唇發(fā)紺，最低血壓為80/54 mmHg，最低SpO2為68%，心電圖示房顫伴快速心室率，心率為108次/min。胸部CT示兩肺炎癥伴右肺局部實變(圖1，F(xiàn)、G)，考慮心功能不全合并Ⅱ型呼吸衰竭。排除基礎(chǔ)疾病進展，考慮為奧希替尼所引發(fā)的ILD，予下病危、停用奧希替尼，同時予甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強龍)80 mg/d抗炎抗纖維化，乙酰半胱氨酸抗氧化，卡泊芬凈預防真菌感染，抗凝、利尿、補液支持等治療；因病人不能耐受無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，遂予持續(xù)面罩/鼻導管吸氧，SpO2能維持90%～95%(吸氧3～4 L/min)，呼吸25～30次/min。病情未見明顯好轉(zhuǎn)，于28、29日甲強龍逐漸加量至160 mg/d及400 mg/d。2019-11-29行胸腔穿刺置管并間斷引流后胸悶氣喘癥狀見好，血氧逐漸穩(wěn)定，復查CT示磨玻璃影較前縮小(圖1，H)。2019-12-01出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，予血制品輸注對癥處理后好轉(zhuǎn)。但最終病人在停用奧希替尼及應用激素后的第10天死亡。

圖1 影像學評估

2 討論

以“奧希替尼(Osimertinib、AZD9291)”與“interstitial lung disease(ILD)”為關(guān)鍵詞，檢索維普、知網(wǎng)、PubMed數(shù)據(jù)庫，去除重復、綜述及資料不全病例，共獲得奧希替尼致ILD 10例報道[8-17]，連同本篇共11例進行總結(jié)分析：11例病人中，男6例，女5例；年齡32～86歲(中位年齡為61.5歲)；均為肺腺癌；分期ⅡB～Ⅳ期。應用奧希替尼后ILD出現(xiàn)時間為7～270 d，中位出現(xiàn)時間為42 d。主要癥狀為發(fā)熱(2例)、咳嗽(4例)、呼吸急促(4例)、呼吸困難(6例)。胸部CT多表現(xiàn)為彌漫性磨玻璃結(jié)節(jié)影，伴或不伴肺實變、小葉間隔增厚。既往10例報道在治療及轉(zhuǎn)歸上，1例因病人拒絕停藥，予甲強龍240 mg/d及呼吸機輔助通氣等治療2周后死亡；2例停藥后自行緩解；7例予停藥及激素治療后，5例好轉(zhuǎn)，2例死亡。Komada等[18]報道使用奧希替尼后出現(xiàn)ILD的中位時間為34.5 d(4～114 d)。Hirashim等[19]報道81例日本病人中，5例(6.2%)出現(xiàn)ILD，中位時間為79 d。予停用奧希替尼并相應處理后，1例在發(fā)熱、咳嗽和缺氧后229 d出現(xiàn)肺炎，停藥及使用抗生素、激素沖擊治療3 d后死亡；1例在用藥47 d后出現(xiàn)ILD，停藥并用激素、抗生素、抗真菌藥物31 d后死亡。另外3例中，1例女性病人在接受奧希替尼17 d后出現(xiàn)3級肺炎，2例男性病人分別在第79天和第85天出現(xiàn)1級ILD，均在停藥及相應治療后好轉(zhuǎn)。

此類ILD的處置除停藥外，多以應用類固醇激素為主，大多數(shù)病人可以緩解癥狀，如部分病人對中小劑量不敏感，也可采用沖擊治療。目前報道的最高劑量為甲強龍500 mg/d[15]。同時，建議視病人病情聯(lián)合應用抗生素、抗真菌藥物及吸氧、補液等對癥支持治療；并發(fā)呼吸衰竭時，可予機械通氣以防病情急性加重。本例病人在停藥及應用激素7 d后復查CT可見兩肺磨玻璃影有所縮小，但不幸仍然死于隨后的呼吸衰竭。

針對這類因治療ILD而停用奧希替尼病人的進一步抗腫瘤治療，如今尚無確切資料以供參考。但近年有報道在癥狀好轉(zhuǎn)后重新給予奧希替尼：1例予40 mg/d(常規(guī)用量的一半)輔以潑尼松龍25 mg/d[13]；1例予80 mg/d(未加用激素)治療[14]。2例治療效果均較好，且分別隨訪5個月、3個月未再出現(xiàn)ILD及其他嚴重不良反應。提示奧希替尼所致ILD病人，在肺間質(zhì)的損傷恢復后，再次接受奧希替尼治療仍然有效，且降低每日劑量可能對減低再發(fā)ILD風險有所幫助，可酌情啟用80 mg/d或40 mg/d，并聯(lián)合類固醇預防ILD再發(fā)。對這類病人需重新評估是否再次啟動EGFR分子靶向治療；其藥物相關(guān)ILD需要警惕及重視，但不能因過度強調(diào)其風險而忽略治療上更大的獲益。

奧希替尼致ILD的機制目前尚不完全明確。有學者推測奧希替尼在抑制腫瘤組織EGFR蛋白表達的同時，可能也抑制了氣管上皮細胞生長并減弱了機體對損傷的自我修復能力，從而進一步加重了病人的肺損傷[20]。因此有理由認為，伴肺部基礎(chǔ)疾病的病人在應用奧希替尼的初期，胸部X片、CT及臨床癥狀(如咳嗽、氣促、呼吸困難等)的監(jiān)測是不可或缺的。給藥過程中，一旦懷疑出現(xiàn)了奧希替尼相關(guān)性ILD，應立即停藥。

綜上所述，臨床醫(yī)師需重視奧希替尼相關(guān)ILD，一方面要在病人接受奧希替尼治療的初期，密切監(jiān)測影像學及臨床癥狀的變化，一旦發(fā)現(xiàn)及時停藥；另一方面當肺間質(zhì)的損傷消退或治愈時，須再次評估病人的獲益及再發(fā)致命不良反應的風險，酌情重啟EGFR靶向治療。