戚凱文 ，鄭文松 ，李孟輝 ，高倩 ，王金榮

1 濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊261053；2 山東中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院；3 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院

支氣管哮喘（哮喘）是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病，是兒童常見的慢性呼吸道疾病之一［1］。目前哮喘治療多以吸入糖皮質(zhì)激素、口服白三烯受體拮抗劑及按需使用支氣管舒張劑為主。而隨著我國加快推進中醫(yī)藥事業(yè)振興發(fā)展，傳統(tǒng)中藥制成的中成藥在臨床的應(yīng)用越來越受到青睞。百令膠囊是中成藥，其主要成分為人工養(yǎng)殖蟲草發(fā)酵菌粉，具有止咳化痰、滋養(yǎng)肺陰、補益精氣等功效。本研究在吸入性糖皮質(zhì)激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用百令膠囊，觀察其治療效果。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018 年2—10 月就診于山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院的哮喘患兒90例，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》［2］的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡5～12 歲；患兒父母或其他法定監(jiān)護人知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：3 代以內(nèi)直系親屬中有其他遺傳性疾??；存在以下疾病之一者：先天性支氣管、肺發(fā)育異常，氣道內(nèi)阻塞或管外壓迫，支氣管擴張，各種肺炎等感染性疾病，肺結(jié)核、百日咳等傳染性疾病，先天性心臟病等其他器官系統(tǒng)原發(fā)疾??；過去1年內(nèi)使用免疫調(diào)節(jié)劑或相關(guān)中藥治療；對本研究藥物過敏。排除標(biāo)準(zhǔn)：依從性差，未按時復(fù)診，未取得相關(guān)數(shù)據(jù)；隨訪期間加用研究要求以外的任何一種免疫調(diào)節(jié)劑。脫落標(biāo)準(zhǔn)：隨訪期間失訪；隨訪期間患兒自動退出。按照隨機數(shù)字表法將患者分為治療1 組、治療2 組、對照組，每組30 例。按以上標(biāo)準(zhǔn)排除12例，最終納入78例。治療1組男19 例、女 11 例，年齡（7.8 ± 2.5）歲，病程 0.5～5 年；治療2組男16例、女12例，年齡（7.1±2.1）歲，病程0.5～5 年；對照組男 14 例、女 6 例，年齡（8.0 ± 2.4）歲，病程0.5～5年。三組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。本研究獲得山東省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 對照組給予丙酸氟替卡松吸入氣霧劑（Glaxo Wellcome.S.A 生產(chǎn)，每撳125 μg，60 撳/支）1～2吸/次，1～2次/天或布地奈德福莫特羅粉吸入劑（AstraZeneca AB 生產(chǎn)，每吸 80/4.5 μg，60 吸/支），1～2 吸/次，1～2 次/天，根據(jù)病情調(diào)整用量；孟魯司特鈉咀嚼片（Merck Sharp&Dohme Limite 生產(chǎn)，每片 5 mg），1 次/天，睡前 1 片咀嚼服用；按需給予支氣管舒張劑。治療1組在對照組治療基礎(chǔ)上加百令膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，每粒0.5 g）口服，每次 0.5～1.0 g，3 次/天，療程 3 個月。治療 2 組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合脾氨肽口服凍干粉（大連百利天華制藥有限公司，每瓶 2 mg），每次 2 mg，1 次/天，涼開水沖服，連用15 d，停用15 d，療程3個月。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 兒童哮喘控制測試（C-ACT）［3］C-ACT包含7 個問題，涉及患兒過去4 周的癥狀。C-ACT 評分>23 分為哮喘完全控制，C-ACT 評分≥20 分為哮喘部分控制，C-ACT 評分≤19 分為哮喘未控制。首次問卷填寫，在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下進行，之后每4 周隨訪1次，并收集問卷。各組中哮喘完全控制人數(shù)占本組人數(shù)的百分比為哮喘完全控制率。

1.3.2 肺通氣功能測定 采用Jaeger Master Screen Paediatric 肺功能測試系統(tǒng)按指南［4］進行肺通氣功能檢測。記錄用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、第1 秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）、最大呼氣流量（PEF）、用力呼氣50%肺活量的瞬間流量（FEF50）、用力呼氣75%肺活量的瞬間流量（FEF75）、最大呼氣中期流量（MMEF），以上各指標(biāo)均為實測值/預(yù)計值。

1.3.3 不良反應(yīng)統(tǒng)計 統(tǒng)計各組治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0 統(tǒng)計軟件。計量資料用±s表示，三組間比較采用方差分析或重復(fù)測量方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t法；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組不同時間點哮喘完全控制率比較 治療第4、8周，各組哮喘完全控制率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）；治療第12周，治療1組哮喘完全控制率高于對照組（P<0.05）；治療第16、20、24周，治療1組、治療2組哮喘完全控制率均高于對照組（P均<0.05）。治療1組與治療2組不同時間哮喘完全控制率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。見表1。

表1 各組哮喘完全控制率比較［例（%）］

2.2 各組治療前后肺通氣功能指標(biāo)比較 治療前，三組肺通氣功能指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。治療第12 周，三組肺通氣功能指標(biāo)水平均較治療前升高（P均<0.05）；治療第24 周，三組肺通氣功能指標(biāo)水平均較治療第12 周升高（P均<0.05）；治療第 12、24 周三組間 FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。治療第 12、24 周，治療 1 組與治療 2 組 FEF50、FEF75、MMEF 水平均高于對照組（P均<0.05），而治療 1 組與治療 2 組 FEF50、FEF75、MMEF 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。見表2。

2.3 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，治療1組發(fā)生咽部不適2例；治療2組發(fā)生咽部不適1例；對照組發(fā)生聲音嘶啞1例，口腔潰瘍1例。三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均>0.05）。

3 討論

哮喘是一種以慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為病理特征的異質(zhì)性疾病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的喘鳴、氣短、咳嗽和胸悶等癥狀，是最常見的慢性呼吸道疾病之一，全世界約有3.39 億人受其影響。而2000 年和2010 年兩次中國城市哮喘兒童診治狀況顯示，在我國城市哮喘兒童中近1 年曾出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作的患兒比例分別為86.3%、77.0%，因哮喘發(fā)作而住院治療患兒分別為54.0%、47.3%［5-6］。哮喘急性發(fā)作不僅對兒童的生活和學(xué)習(xí)造成極大干擾，也影響他們的生長發(fā)育，且部分兒童哮喘可遷延為成人哮喘，發(fā)展為終生疾病。因此減少兒童哮喘急性發(fā)作，使哮喘兒童病情得到良好控制具有重大意義。目前哮喘治療多以吸入糖皮質(zhì)激素為主，本研究在此治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑（百令膠囊或脾氨肽凍干粉），通過比較各組間哮喘患兒用藥前后的C-ACT 問卷評分及肺通氣功能指標(biāo)變化，評價百令膠囊對兒童哮喘的輔助治療作用。

百令膠囊的主要成分是人工養(yǎng)殖冬蟲夏草的發(fā)酵菌粉，主要由蟲草素、腺苷、19 種氨基酸、D-甘露醇、麥角醇、糖、維生素、微量元素等組成，藥理作用與天然蟲草類似，具有調(diào)節(jié)免疫、抑菌抗炎等多種功效，對免疫系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、腎臟等多系統(tǒng)器官均有明顯的保護作用［7］。臨床百令膠囊主要用于慢性腎臟疾病的輔助治療，近幾年開始嘗試用于哮喘、肺炎、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病的治療。而脾氨肽口服凍干粉是從健康新鮮動物脾臟中提取，主要成分為肽及核苷酸類的復(fù)合物，是臨床中比較常用的免疫調(diào)節(jié)劑［8-9］。

C-ACT問卷是一種國際公認(rèn)的可以準(zhǔn)確評估兒童哮喘控制狀況的有效量表之一［3］。本研究結(jié)果顯示，在治療隨訪期間，三組哮喘患兒C-ACT 評分呈上升趨勢，哮喘完全控制率逐漸升高，提示三種方案在兒童哮喘治療中均可較好的改善哮喘控制情況［10-12］。治療第 12 周，治療 1 組哮喘完全控制率較對照組高。提示百令膠囊聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素可以更快改善哮喘控制情況。且自治療第16周起，治療1 組與治療2 組哮喘完全控制率均明顯優(yōu)于對照組，提示在應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上聯(lián)用百令膠囊或脾氨肽均可更好地改善哮喘控制情況。

肺通氣功能檢查常用于對哮喘病情、治療反應(yīng)和預(yù)后的判斷，為哮喘診斷及治療方案調(diào)整提供重要依據(jù)。其中FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF 主要反映大氣道功能，F(xiàn)EF50、FEF75、MMEF 主要反映小氣道功能。大氣道功能評價指標(biāo)在哮喘診斷和預(yù)測哮喘控制不良方面較小氣道功能評價指標(biāo)特異度高，但敏感度低，而小氣道功能評價指標(biāo)則相反［13-14］。本研究結(jié)果顯示，治療第12周三組哮喘患兒FVC、FEV1、FEV1/FVC%、PEF、FEF50、FEF75、MMEF 水平較治療前明顯改善（P<0.05），治療第24 周較治療第12 周也有明顯改善，提示三種治療方案在兒童哮喘治療中均可較好地改善患兒氣道功能［15-17］。此外，小氣道的結(jié)構(gòu)和功能改變在哮喘發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，其壁膜增厚可以導(dǎo)致氣道管腔的狹窄，使其更易發(fā)生氣流阻塞，從而使吸氣及呼氣時阻力增加［18-19］。目前研究顯示，小氣道功能是預(yù)測哮喘是否長期持續(xù)以及不良哮喘結(jié)局的獨立危險因素［20］。而本研究結(jié)果顯示，在本研究治療隨訪期間治療1組與治療2組 FEF50、FEF75、MMEF 水平均明顯高于對照組。這提示相較于單純應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素，聯(lián)合用藥可以更好地改善小氣道功能。但在本研究治療隨訪期間，治療 1 組與治療 2 組 FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF、FEF50、FEF75、MMEF 水平比較并無明顯差異，提示百令膠囊或脾氨肽聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素對肺功能的改善作用無明顯差異。

綜上所述，C-ACT 問卷評分與FEV1、FEV1/FVC等指標(biāo)之間具有顯著相關(guān)性［20］，借助C-ACT 問卷評估和肺通氣功能檢測，可較好地把握哮喘患兒病情變化。本研究認(rèn)為百令膠囊口服聯(lián)合糖皮質(zhì)激素吸入可更好地改善患兒臨床癥狀和肺功能水平，提高哮喘控制率，尤其對于小氣道功能的改善比較明顯。

表2 各組治療前后肺通氣功能指標(biāo)比較（±s）

表2 各組治療前后肺通氣功能指標(biāo)比較（±s）

注：與同組治療第12周比較，*P<0.05；與對照組同時間點比較，ΔP<0.05。

組別治療1組治療前治療第12周治療第24周治療2組治療前治療第12周治療第24周對照組治療前治療第12周治療第24周n 30 28 20 FVC 96.5± 7.2 99.2± 6.6*105.0±13.5*96.6± 6.8 99.5± 6.2*105.5±11.7*96.7± 6.0 98.9± 7.4*104.1± 7.0*FEV1 91.4±12.1 95.4±11.6*102.7±14.1*91.7±10.7 96.2±12.5*102.2±10.9*94.5± 7.5 97.0± 8.8*102.3± 8.2*FEV1/FVC 89.4±10.7 94.4± 6.3*98.0± 6.5*90.1± 8.3 95.0± 7.6*97.9± 7.6*91.2± 7.2 94.2± 6.4*97.0± 5.6*PEF 83.8±11.4 87.1±11.9*93.9±15.9*84.3± 9.9 88.1± 8.9*94.9± 9.7*86.3± 9.9 88.4± 9.3*91.5± 8.6*FEF50 68.4±14.6 73.2±10.9*Δ 83.5±16.9*Δ 67.3±11.7 73.7±12.6*Δ 84.3±13.6*Δ 65.5± 7.0 66.7± 7.0*71.8± 7.0*FEF75 51.0±13.5 56.8±10.5Δ 68.1±20.6*Δ 50.0±10.7 54.5±11.6*Δ 67.0±14.7*Δ 45.0± 8.4 49.0± 8.5*56.4± 8.0*MMEF 64.7±14.5 73.8±13.4*Δ 79.9±18.9*Δ 64.4±11.0 73.1±11.8*Δ 79.2±13.8*Δ 59.9± 9.9 62.1± 9.8*67.1± 8.3*