楊仁惠，楊元風，屈相玲，羅玉玲，游正琴

(1.貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，貴州 貴陽 550003；2.貴州省藥品監(jiān)督管理局檢查中心，貴州 550003)

小清咽顆粒為貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院的自制中成藥成方院內(nèi)制劑，組方源自省知名老中醫(yī)王玉林教授的臨床驗方，其主要成分由板藍根，桑葉，射干等五味中藥組成。具有滋陰潤肺，消腫利咽的功效，臨床上用于風熱喉痹，癥見咽喉腫痛，吞咽不利，咽癢咳嗽，聲音嘶啞，或伴發(fā)熱惡寒，及急性咽炎見前述表現(xiàn)者效果顯著[1]，患者反映良好。但原有的傳統(tǒng)工藝干浸膏粉濕法制粒制備工藝耗時長[2-3]、步驟繁瑣、烘干時間長、損失大、溶化性差、增加微生物污染風險。為提升和有效控制該院內(nèi)制劑質(zhì)量，采用中藥提取浸膏與混合輔料(可溶性淀粉-糊精)進行濕法制粒[4]，減少干燥、粉碎、混合等過程，為長期質(zhì)量控制提供保證。

1 材料

1.1 試藥 板藍根、桑葉、射干、玄參、甘草購至貴州同濟堂中藥飲片有限公司，經(jīng)貴州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院韓云霞教授鑒定為正品?？扇苄缘矸?安徽山河藥用輔料股份有限公司)，糊精(典阜市藥用輔料有限公司)，乳糖(湖南九典宏陽制藥有限公司)。

1.2 儀器 TP-320C電子天平，XR3190-A12+EK電子秤，6150-Q夾層鍋(50 L)，KD-ZBJ38全自動包裝機，YK-160搖擺式制粒機，HWY100Ⅲ混合機，CT-C型熱風循環(huán)烘箱。

2 方法與結(jié)果

2.1 制粒方法篩選 現(xiàn)有浸膏粉濕法制粒，發(fā)現(xiàn)小清咽顆粒制粒耗時長，步驟繁瑣、烘干時間長、損失大、且制粒溶化性差等缺點。故稠浸膏直接濕法制粒。

2.2 浸泡時間的單因素考察 在滿足藥材吸水率的條件下，考察浸泡時間(0、0.5、1、3、5、24 h)對處方出膏率的影響，以總固體物收率為考察指標，照《中國藥典》2020年版四部通則0831干燥失重測定法測定，計算總固體物收率，公式如下：

公式中W為25 ml濾液中固體物的重量，V為定容體積，Wt為樣品投料重量。

優(yōu)選出出膏率影響最大的浸泡時間，采用EXCEL2007單因素方差分析(見表1)。單因素方差分析表明：P>0.05，說明不同的浸泡時間沒有顯著性差異；選用浸泡時間0 h比較合適。

表1 單因素方差分析

2.3 提取工藝的優(yōu)化 在滿足藥材吸水率的條件下，浸泡0 h，考察煎煮次數(shù)、加水量、煎煮時間三個影響煎煮效果的主要因素，每個因素選擇了三個水平，使用L9(34)正交表安排試驗，見表2～4。

以總固體物收率為指標，從表2直觀分析看，各因素對小清咽顆粒出膏率的影響為A>B>C，A因素不同水平差異較大，最佳方案為A3B3C2；但是從方差分析結(jié)果可見三個因素均無顯著性差異，考慮到C因素不同水平差異較小，煎煮時間過長會導致提取時間過長，因此本試驗選擇煎煮3次，加水倍數(shù)為12倍，每次30 min作為最佳提取工藝，A3B3C1。結(jié)合吸水率及浸泡時間研究結(jié)果，最終確定的提取工藝為首次加12倍水浸泡0 h，煎煮30 min，第二次和第三次加10倍水，煎煮30 min，合并三次的提取液備用。

表2 因素水平表

表3 提取工藝條件L9(34)正交試驗安排及直觀分析結(jié)果

表4 提取工藝條件L9(34)正交試驗方差分析結(jié)果

2.4 稠浸膏相對密度選擇 中藥稠浸膏本身存在一定的黏性，相對密度過小時含水量較高，缺乏黏性，不易制粒，且制粒輔料比例和使用劑量增加；相對密度過大時，硬度增加，不利于與輔料混合均勻，也不易制粒。因此，將相對密度控制在1.25～1.30(60℃)范圍內(nèi)較適宜。

2.5 成型輔料的篩選 中藥顆粒劑常用的賦形劑為可溶性淀粉、糊精、乳糖等，它們吸濕性較小，而且價格較低，穩(wěn)定性好，故本實驗將對這三種輔料進行考察。取3份小清咽顆粒浸膏(60℃時相對密度為1.29)10 g，分別與以上3種輔料進行制軟材制粒，以顆粒的溶化性、收率分析實驗結(jié)果，篩選輔料。結(jié)果見表5。

表5 輔料的選擇考察結(jié)果表

結(jié)果表明，以可溶性淀粉、糊精單獨制?？尚校屏Ｇ闆r較好。乳糖制粒輔料用量較多，且乳糖價格偏高，不適合大工業(yè)生產(chǎn)。糊精具有價格低廉，易溶于水，成型性好等特點，考慮到工業(yè)大生產(chǎn)成本問題，輔料用量大小問題，選擇可溶性淀粉與糊精的最佳混合比例的輔料作為小清咽顆粒制粒的輔料。

2.6 成型輔料比例考察[5]采用可溶性淀粉和糊精作為輔料，淀粉和糊精按照3∶7、4∶6、5∶5、6∶4、7∶3、8∶2、10∶1比例混合均勻，得到不同比例的混合輔料。將不同比例的混合輔料與中藥浸膏(60℃時相對密度為1.27)10 g混合，制軟材，過20目篩濕法制粒，60℃干燥3 h，過10目篩整粒。以成型率、收率為指標，優(yōu)選輔料淀粉和糊精的最佳比例。結(jié)果見表6。

表6 成型輔料比例考察結(jié)果

成型率：取干燥后的顆粒，過10目篩和80目篩，以過10目篩未過 80目篩的顆粒作為成型顆粒，以成型顆粒的質(zhì)量與顆粒劑總質(zhì)量的比即為成型率。

收率：取干燥后的顆粒，過10目篩和80目篩，以過10目篩未過 80目篩的顆粒為成型顆粒，以成型顆粒的重量與浸膏的重量加混合輔料總量的比即為收率。

由輔料比例的考察結(jié)果可知，淀粉∶糊精為7∶3時成型率和收率都好于其他比例，3∶7、4∶6、5∶5、6∶4比例所制備的軟材較黏，條形顆粒較多。8∶2和10∶1比例所制備的軟材較松散，細粉較多。當混合輔料比7:3時所制備的軟材較適中，只有少量黏網(wǎng)。因此采用淀粉:糊精比為7∶3混合輔料。

2.7 不同批次藥材總固體物的制備 取處方量的藥材，按照小清咽顆粒工藝研究優(yōu)選最佳提取工藝條件A3B3C1提取，濃縮至250 ml，精密取25 ml至已恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，105℃干燥至恒重，稱重計算出膏率，測定總固體物收率。結(jié)果顯示：6批次實驗的平均出膏率為32.33%。

2.8 驗證試驗 取相對密度1.30(25℃)的小清咽顆粒稠浸膏3批(批號20201001、20201002、20201003)，按“2.6”項下優(yōu)化工藝進行驗證試驗，測定顆粒成型率、收率為指標，結(jié)果見表7，可知工藝合理可行[6]。

表7 濕法制粒工藝驗證性實驗結(jié)果

3 討論

在輔料篩選研究過程中發(fā)現(xiàn)，不同輔料、不同比例、不同輔料及其不同配比、用量對顆粒成型性、可操作性有較大影響，因此以成型率、收率、溶化性為考察指標，對上述測試結(jié)果進行綜合評價選用混合輔料(可溶性淀粉:糊精7∶3)與浸膏 (1.2∶1)濕法制粒。根據(jù)原臨床處方生藥量為60 g，為成人每日常用量，按32.33%的出膏率，成人每日服用浸膏總量為19.40 g?，F(xiàn)按制劑處方量換算，成人每日服用顆粒量約45 g，擬定日服3次。每次服用1袋 ，每袋15 g?；緷M足原臨床處方日服生藥量。