林潔，鄭祥武，王玲，殷薇薇，紀(jì)曉微，唐坤

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 PET/CT科，浙江 溫州 325015

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一[1]。正電子發(fā)射型斷層與計(jì)算機(jī)斷層（positron emission tomography and x-ray computed tomography，PET/CT）作為一種新興的“活體生化”顯像技術(shù)，能從分子水平提供病灶代謝信息，其在肺部腫瘤中的應(yīng)用價(jià)值已得到臨床的廣泛認(rèn)可。目前病灶最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）是PET分子影像診斷肺癌的主要依據(jù)，但由于SUV值不是肺癌特異性診斷指標(biāo)，受到多因素影響，部分良惡性病灶SUV值重疊交叉，故其診斷價(jià)值受到一定限制[2-3]。因此，如何進(jìn)一步利用PET分子圖像特征信息在細(xì)胞分子水平上提高肺癌的診斷準(zhǔn)確率已成為目前研究的熱門課題。

18氟-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）是葡萄糖類似物，作為PET顯像劑其在病灶內(nèi)攝取的異質(zhì)性與細(xì)胞生長(zhǎng)方式、血供、缺氧、壞死等因素相關(guān)，能為疾病的發(fā)生、發(fā)展、療效及預(yù)后提供重要信息[4-5]。本研究對(duì)肺癌的18F-FDG代謝異質(zhì)性分布進(jìn)行分析，明確肺良惡性病灶內(nèi)代謝空間異質(zhì)性（metastatic spatial heterogeneity，MSH）分布的差異，并探討其對(duì)肺惡性腫瘤的診斷價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧性分析2012年1月至2016年8月溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院因肺部結(jié)節(jié)或腫塊而行PET/CT檢查的367例患者的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病灶代謝過低而無法自動(dòng)勾畫感興趣區(qū)；②非結(jié)節(jié)或腫塊型病灶；③證實(shí)為肺轉(zhuǎn)移性病灶；④既往有肺部手術(shù)史或有其他惡性腫瘤病史；⑤PET/CT檢查前曾行肺病灶穿刺活檢、放化療等相關(guān)檢查或治療；⑥臨床資料不全或圖像質(zhì)量不佳者。所有惡性病灶在PET/CT檢查后均經(jīng)病理學(xué)證實(shí)，包括支氣管鏡檢查、經(jīng)皮穿刺、胸腔鏡檢查或手術(shù)切除等；所有良性病灶由病理學(xué)或臨床隨訪證實(shí)，臨床隨訪包括病灶經(jīng)抗炎或抗結(jié)核治療后明顯縮小或完全消失，或隨訪2年以上病灶無變化者視為良性。

1.2 PET/CT檢查 患者經(jīng)手背或肘前靜脈注射顯像劑18F-FDG，注射劑量為3.7 MBq/kg。約60 min 后行全身PET/CT（GEMINI TF 64，Philips， Netherlands）檢查。掃描范圍為顱頂至大腿中部，掃描床位7～9個(gè)，每個(gè)床位掃描時(shí)間1.5 min，相鄰兩床位間重疊50%。先行CT掃描，參數(shù)如下：管電 壓120 kV，管電流249 mA，準(zhǔn)直器64×0.625 mm，螺距0.829，管球旋轉(zhuǎn)速度0.5 s，層厚5 mm，重建層厚2.5 mm。CT掃描結(jié)束后行飛行時(shí)間（time of flight，TOF）3D PET掃描，參數(shù)如下：矩陣144× 144，層厚及層間隔5 mm。需延遲掃描者于靜脈注射顯像劑后120 min以病灶為中心行單個(gè)床位采集圖像，采集時(shí)間為3 min。PET圖像采用有序子集最大期望值法（ordered subset expectation maximization，OSEM）進(jìn)行重建。所有數(shù)據(jù)傳輸至飛利浦后處理工作站（Extend Brilliance Workstation，EBW 3.0）進(jìn)行處理，并重建獲得PET、CT及PET/CT融合圖像。

1.3 圖像分析

1.3.1 SUV值測(cè)量：由一名有經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)醫(yī)師對(duì)肺部病灶SUVmax值進(jìn)行測(cè)量，采用軟件自動(dòng)勾畫感興趣區(qū)并計(jì)算病灶早期及延遲PET顯像SUVmax值。1 . 3 . 2 延遲顯像： 延遲顯像滯留指數(shù)（retentionindex，RI）計(jì)算公式如下：

1.3.3 PET/CT聯(lián)合診斷：由兩名有經(jīng)驗(yàn)的PET/CT醫(yī)師在不知病理結(jié)果的情況下對(duì)圖像進(jìn)行獨(dú)立判讀，當(dāng)診斷意見不一致時(shí)由另一名資深PET/CT醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)一步分析并協(xié)商后取得一致。CT圖像判讀的內(nèi)容為病灶大小、位置及相關(guān)形態(tài)學(xué)特征，包括毛刺、分葉、血管集束征、胸膜牽拉征、空泡征、空洞、鈣化、邊界、暈征等；PET代謝程度則經(jīng)半定量法由軟件自動(dòng)測(cè)量所得。當(dāng)CT及PET診斷一致時(shí)則以此結(jié)果判定病灶的良、惡性；當(dāng)兩者結(jié)果不一致時(shí)，具體判定標(biāo)準(zhǔn)如下：①當(dāng)病灶CT良惡性征象典型時(shí)以CT形態(tài)學(xué)診斷優(yōu)先；②當(dāng)病灶代謝典型增高時(shí)以PET診斷優(yōu)先；③當(dāng)CT與PET均不典型時(shí)結(jié)合病灶的形態(tài)學(xué)特征及代謝特征進(jìn)行綜合判斷[6]。

1.3.418F-FDG MSH分析：采用軟件分別對(duì)病灶SUVmax代謝閾值的40%、50%、60%、70%、80%、90%進(jìn)行感興趣區(qū)勾畫。以同側(cè)肺門角為參照點(diǎn)，測(cè)量并計(jì)算病灶至同側(cè)肺門角的最大距離（d）。對(duì)不同代謝閾值的d（40%～90%）值進(jìn)行直線擬合分析，計(jì)算相應(yīng)直線斜率k值，以k值的絕對(duì)值代表病灶的MSH[7-8]，值越大則MSH越高，反之亦然。k值計(jì)算方法見圖1。

圖1 直線擬合分析及斜率k值計(jì)算示意圖

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。分別計(jì)算SUVmax、RI、PET/CT聯(lián)合診斷及MSH診斷肺良惡性病變的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值，利用McNemar test比較各診斷指標(biāo)的差異性；繪制各診斷指標(biāo)的ROC曲線并比較各指標(biāo)曲線下面積（area under curve，AUC）的差異性。 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 367例病灶中，惡性252例（腺癌173例，鱗癌60例，腺鱗癌10例，肉瘤樣癌2例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌2例，黏液腺癌4例，黏液表皮樣癌1例），良性115例（結(jié)核47例，隱球菌19例，機(jī)化性肺炎7例，間質(zhì)性肺炎3例，慢性炎癥16例，肉芽腫性炎8例，炎性假瘤3例，硬化性血管瘤8例，其他真菌病2例，矽肺1例，淋巴結(jié)血管濾泡性增生1例）。367例患者中行延遲顯像共134例，其中良性42例，惡性92 例。良、惡性兩組患者年齡、病灶直徑以及SUVmax值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001）。詳見表1。

表1 患者一般資料

2.218F-FDG MSH分析結(jié)果 對(duì)所得良、惡性病灶不同代謝閾值邊界至同側(cè)肺門角的d（40%～90%）進(jìn)行直線擬合，斜率k絕對(duì)值的平均值分別為1.40± 0.68、2.28±1.53，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），說明肺惡性病灶MSH較良性病灶更為顯著。

2.3 各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)NSCLC的診斷結(jié)果 與PET/CT傳統(tǒng)診斷指標(biāo)相比，斜率k值診斷特異度顯著增加（P＜0.001）。各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)NSCLC的診斷價(jià)值見表2。

2.4 ROC曲線分析 對(duì)各項(xiàng)診斷指標(biāo)勾畫ROC曲線，并計(jì)算其AUC，結(jié)果顯示，SUVmax、RI、PET/CT及斜率k值各指標(biāo)AUC值分別為0.474、0.597、0.623及0.723，斜率k值A(chǔ)UC明顯較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見圖2。

表2 各指標(biāo)對(duì)NSCLC的診斷價(jià)值

圖2 各項(xiàng)指標(biāo)診斷NSCLC的ROC曲線

3 討論

PET/CT可以從分子水平提供病灶代謝信息，其在腫瘤特別是肺癌的診斷、分期及療效評(píng)價(jià)中的應(yīng)用價(jià)值已得到臨床的廣泛認(rèn)可。然而，由于肺良、惡性病灶之間的代謝值有重疊，其診斷效能受限。鑒于異質(zhì)性是惡性腫瘤的重要特征，而18F-FDG作為葡萄糖類似物，可以反映病灶內(nèi)代謝分子生物學(xué)變化，故本研究著眼于腫瘤內(nèi)18F-FDG代謝空間分布的異質(zhì)性，分析探討其對(duì)肺惡性腫瘤的診斷價(jià)值。

本課題組前期研究結(jié)果顯示，肺良惡性結(jié)節(jié)內(nèi)SUVmax 80%、90%代謝閾值空間分布具有差異[9]。由于前期研究?jī)H僅基于孤立性肺結(jié)節(jié)的局部代謝分布特征，缺乏對(duì)大體肺腫瘤及腫瘤整體的代謝空間分布的分析，故本研究分析肺結(jié)節(jié)及腫塊內(nèi)40%～90%代謝閾值的空間分布特征，以整體、全面了解肺惡性腫瘤的代謝空間分布的異質(zhì)性。本研究以同側(cè)肺門角為參照點(diǎn)，測(cè)量并計(jì)算不同代謝閾值感興趣區(qū)至肺門角的最大距離，并對(duì)所得距離d（40%～90%）進(jìn)行直線擬合，其斜率k值能反映不同代謝閾值至肺門角距離的差異，也即反映高低不同代謝區(qū)域的相對(duì)空間分布差異。當(dāng)斜率k絕對(duì)值趨向0時(shí)，說明各代謝閾值至同側(cè)肺門角的距離趨于相同，也即高低代謝在空間分布上無明顯差異，反之，當(dāng)斜率k絕對(duì)值越大，則說明高低代謝區(qū)域在空間上的分布差異越大。所以本研究所得斜率k值能反映腫瘤內(nèi)整體代謝空間分布的異質(zhì)性，避免了單一代謝閾值選擇可能造成的結(jié)果偏移。KIM等[10]在計(jì)算腫瘤代謝異質(zhì)性值時(shí)使用代謝腫瘤體積20%～90%閾值，但在臨床實(shí)踐中，由于病灶20%和30%的SUVmax閾值太低，其與周圍本底之間的差異較小，自動(dòng)勾畫感興趣區(qū)容易將本底錯(cuò)誤地描繪為腫瘤組織，為了避免測(cè)量誤差，在本研究中選擇40%及以上的閾值。

通過對(duì)良、惡性病灶MSH參數(shù)斜率k值的比較，發(fā)現(xiàn)惡性病灶組k絕對(duì)值的平均值明顯高于良性病灶組，說明惡性病灶的MSH較良性病灶更為明顯，這與之前的研究結(jié)果[11]一致，同時(shí)也說明惡性病灶內(nèi)高代謝區(qū)與良性病灶比較更趨向同側(cè)肺門分布。分析其原因可能是由于惡性腫瘤具有蝕血管特性而趨向肺門大血管生長(zhǎng)，該區(qū)域腫瘤活性細(xì)胞數(shù)量多、密集，同時(shí)該區(qū)腫瘤新生血管更為豐富，而遠(yuǎn)肺門側(cè)病灶由于血供養(yǎng)分供給不足而趨向壞死，腫瘤活性細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較少。同時(shí)，腫瘤是血管生成依賴性疾病，血管為腫瘤的能量代謝需求提供營(yíng)養(yǎng)，在腫瘤的發(fā)生、惡性生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用[12]。研究表明NSCLC攝取18F-FDG的量與血管生成相關(guān)[13]，因此腫瘤內(nèi)18F-FDG分布的異質(zhì)性可能與腫瘤內(nèi)新生血管的分布、數(shù)量相關(guān)。

與SUVmax、RI、PET/CT等常規(guī)診斷指標(biāo)相比，18F-FDG MSH分析對(duì)NSCLC的診斷靈敏度相仿，但其診斷特異度顯著增加（P＜0.001）。經(jīng)ROC曲線分析，其診斷AUC為0.723，與其他指標(biāo)比較其診斷效能明顯提高。由于18F-FDG并非惡性腫瘤特異性顯像劑，部分良性病灶如結(jié)核、隱球菌、炎性假瘤等能顯著攝取，以致常規(guī)PET/CT檢查手段難以鑒別而造成假陽性率高、診斷特異度低[3，14]。本研究基于良惡性病灶攝取顯像劑空間分布的差異，提高其診斷特異性，從而有助于臨床治療的正確抉擇。但與既往文獻(xiàn)報(bào)道[2，15]相比，本研究常規(guī)PET/CT診斷的特異度偏低，分析其主要原因在于入選病例的差異，本研究排除了不能自動(dòng)勾畫感興趣區(qū)的低代謝病灶，以致高代謝良性病灶的占比較高。由于部分病灶出現(xiàn)液化、壞死或空洞，對(duì)病灶內(nèi)高低代謝空間分布存在一定干擾，從而對(duì)結(jié)果可能產(chǎn)生一定影響。同時(shí)，本研究需要對(duì)腫瘤各代謝閾值進(jìn)行感興趣勾畫、測(cè)量其至同側(cè)肺門的距離，過程相對(duì)繁瑣、復(fù)雜，因此不可避免會(huì)出現(xiàn)測(cè)量誤差，今后可考慮開發(fā)相關(guān)人工智能，以簡(jiǎn)化操作流程、減少測(cè)量誤差。

綜上所述，18F-FDG MSH分布肺良惡性病灶間具有顯著差異性，與傳統(tǒng)PET/CT診斷指標(biāo)相比，能提高NSCLC的診斷效能，可作為一項(xiàng)新的指標(biāo)為臨床診治提供參考信息。