劉晶晶，龔方戚

浙江大學醫(yī)學院附屬兒童醫(yī)院 心內(nèi)科，浙江 杭州 310000

Alstrom綜合征（Alstrom syndorm，AS）由 ALSM1 基因突變所致，又稱肥胖-視網(wǎng)膜變性-糖尿病綜合征[1-2]，是一種罕見的常染色體隱性遺傳病，人群發(fā)病率不足百萬分之一，無性別差異，多見于近親婚配[3]，1959年由ALSTROM等[4]首次提出并命名后，全球范圍內(nèi)有900例左右報道[5]，而國內(nèi)報道僅有個例[3，6-7]。該病涉及多系統(tǒng)損害，臨床表現(xiàn)多樣，包括幼年期發(fā)病的視網(wǎng)膜錐-桿細胞營養(yǎng)不良性萎縮、失明、感音神經(jīng)性耳聾、兒童肥胖、成年期身材矮小、胰島素抵抗、2型糖尿病、擴張性心肌病、高甘油三酯血癥、高血壓、多器官功能衰竭等[8]。本文分析1對經(jīng)基因確診為AS的兄妹的臨床資料，并結(jié)合相關(guān)文獻，探討該病的主要臨床特征及診斷、預后、治療。

1 病例資料

患兒，男，8歲，體質(zhì)量37.5 kg，身高130 cm，BMI 22.2 kg/m2，智力發(fā)育正常，父母非近親婚配，無家族史。2月齡時曾患擴張性心肌病及充血性心力衰竭于外院住院治療（具體診治經(jīng)過不詳），后未再復發(fā)；3月齡時出現(xiàn)畏光、光敏感等表現(xiàn)，多年來眼科隨診，未檢出異常，后遠視眼鏡佩戴治療。6歲時出現(xiàn)聽力損害，行聽力檢查提示聽力閾值升高，并患有左耳中耳炎，于7歲時行手術(shù)治療。其母孕 史、圍生期均無不良事件發(fā)生?，F(xiàn)患兒佩戴有色眼鏡治療中。

該患兒妹妹，16個月，體質(zhì)量6 kg，身高69 cm， BMI 12.6 kg/m2，2月齡時曾因“納差尿少1 d，氣急半天”于我院住院治療，當時診斷為擴張性心肌病及充血性心力衰竭，后多次復發(fā)。平素有畏光、眼球震顫及反復呼吸道感染史。入院時體檢：反應欠佳，雙瞳孔等圓等大，畏光，可及眼球震顫；腹軟，肝脾肋下未觸及，四肢肌張力偏低，全身未見明顯皮疹，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見明顯陽性體征。實驗室檢查：AST 83 IU/L，ALT 28 IU/L，GGT 60 U/L； 膽固醇3.45 mmol/L，甘油三酯2.05 mmol/L，B型尿鈉肽3 261 qg/mL，肌鈣蛋白I 0.0312 ng/mL； CK-MB 1.20 ng/mL。心臟超聲（2019-8-21）：左心房增大（LA 1.5 cm，LV 2.5 cm），EF 60%，F(xiàn)S 30%，二尖瓣輕-中度返流，三尖瓣輕度返流。心臟超聲（2019-5-31）：左心房增大（LA 2.9 cm，LV 3.0 cm）， EF 62%，F(xiàn)S 32%，二尖瓣中度返流，三尖瓣輕度返流。心臟超聲（2019-9-27）：左心房增大（LA 2.1 cm， LV 3.2 cm），EF 68%，F(xiàn)S 37%，心內(nèi)膜回聲稍增厚 （左室后壁心內(nèi)膜厚約0.29 cm），二尖瓣中度返流，三尖瓣中度返流，肺動脈高壓（91 mmHg）。現(xiàn)長期口服地高辛片、甲潑尼龍片、螺內(nèi)酯片、呋塞米片、卡托普利片、波生坦片。門診定期隨訪。

該患兒妹妹第二次因擴張性心肌病及心力衰竭復發(fā)于我院住院治療時行基因檢測，發(fā)現(xiàn)該患兒及其妹妹均存在ALMS1 基因復合雜合變異：①c.2084C＞A（p.S695X），無義突變，致病性變異；②c.10543C＞T（p.Q3515X），無義突變，致病性變異（見圖1）。其父母分別為ALMS1突變基因攜帶者。c.2084C＞A為外顯子8上的突變，而c.10543C＞T為外顯子16上的突變，這2種基因位點突變在過去均已被報道過，其中c.2084C＞A被認為是中國人群里最常見的突變位點之一?；驒z測證實該患兒及其妹妹均患有AS。

圖1 患兒ALMS1 基因測序圖

2 討論

AS是一種罕見的多器官累及的常染色體隱性遺傳病，單基因遺傳，主要由ALMS1基因突變所致，在美國和歐洲的非血親人口中，AS的發(fā)病率極低，無性別差異。ALMS1位于染色體2p13上，主要包含23個外顯子，編碼由4 169個氨基酸組成的相對分子質(zhì)量約為461.2 kDa的蛋白質(zhì)。ALSM1蛋白位于中心體和基底部的近端[9]，該蛋白廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)等多系統(tǒng)[10-11]，在所有受病理影響的組織中均有表達，可能與纖毛的形成和維持、細胞遷移、細胞周期調(diào)控和細胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運、細胞外基質(zhì)生成相關(guān)，盡管ALMS1蛋白的確切作用機制尚未確定，也有研究[11]將AS視作一種與纖毛功能障礙相關(guān)的一類遺傳病，但有研究表明，盡管AS與原發(fā)性纖毛運動障礙（primary ciliary dyskinesia，PCD）的臨床表現(xiàn)有一定的重疊部分，其纖毛運動功能障礙并不如PCD所觀察到的明顯[12]。

目前，在許多不同種族群體中共發(fā)現(xiàn)了近300種ALMS1突變[13]。其中大部分突變集中在外顯子8、10、16上，外顯子12和18的突變也存在少數(shù)報道。外顯子16中的c.10775delC是最常見的突變，而關(guān)于內(nèi)含子突變的病例亦有少數(shù)報道[14]。目前為止，尚未在外顯子1、2、6、7、11、22、23中發(fā)現(xiàn)過致病突變。除此之外，一部分特定的ALMS1 突變在某些種族人群中出現(xiàn)的頻率更高，例如c.8177_8187、c.8164C＞T和c.10945G＞T在西亞及中東人中很常見，而在歐洲和美洲常見的等位基因在中國和日本群體中并不常見[15]。而突變位點的不同與臨床表型亦有一定的相關(guān)性。有研究表明，外顯子16突變 的患者往往具有更嚴重的疾病表型，僅有外顯子8突變的患者腎臟并發(fā)癥的發(fā)生概率及程度較輕，這或許與不同亞型的組織特異性表達有關(guān)[10]。但僅發(fā)現(xiàn)一個雜合突變的患者與有2個ALMS1 突變的患者在表型表達上并沒有明顯差異。然而，即便有相同的突變位點仍具有較大的個體差異，據(jù)報道一對兄弟最初均在嬰兒期出現(xiàn)嚴重的擴張性心肌病，但哥哥的心肌病基本治愈，可停止藥物治療，但弟弟的心功能仍持續(xù)惡化，這進一步強調(diào)了遺傳變異性，也表明遺傳修飾、環(huán)境或感染暴露于隨機事件也會導致AS患者包括發(fā)病年齡和疾病嚴重程度在內(nèi)的臨床表現(xiàn)存在廣泛差異[10，16]。

AS臨床表現(xiàn)涉及多系統(tǒng)損害，且個體差異較大。AS通常從嬰兒期開始發(fā)病，并隨年齡增長表現(xiàn)各異。幾乎所有患者在嬰兒期會出現(xiàn)眼球震顫、嚴重畏光或視力低下，最終發(fā)展為視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良[17]， 至16歲時90%的患者出現(xiàn)失明。約60%的患者在出生數(shù)月內(nèi)便以擴張性心肌病及充血性心力衰竭為首發(fā)表現(xiàn)，大部分患者在3歲前心功能可以得到改善并保持在正常值以下水平，且在青春期或成年后突然復發(fā)[11]。但亦有患者僅表現(xiàn)為擴張性心肌病，無視力、聽力缺陷或其他器官損害[13]。兒童期一般出現(xiàn)感覺神經(jīng)性耳聾、軀體肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥，約1/3患者會出現(xiàn)黑棘皮病。青春期主要表現(xiàn)為2型糖尿病、高甘油三酯血癥、首發(fā)或復發(fā)性擴張性心肌病。身材矮小、腎功能衰竭、高血壓、男性睪酮水平低下、性發(fā)育延遲和女性高雄激素血癥則可能在成年后出現(xiàn)。同時，AS患者也存在多種內(nèi)分泌激素紊亂，肝、腎、肺功能障礙，泌尿功能障礙，胃腸功能障礙，運動和語言發(fā)育遲緩以及包括陣攣性抽搐及失神發(fā)作在內(nèi)的神經(jīng)癥狀，但大部分患者其智力發(fā)育并無異常。另外，有個別報道稱該病患者可出現(xiàn)骨骼紊亂、睡眠障礙、脫發(fā)、扁平 足等。而幾乎所有患者最后都能觀察到心、肝、腎、肺、膀胱、性腺和胰腺等多器官纖維化[8，15，18-19]。

基因檢測是診斷AS的金標準，當患者有分別來自父母雙方的2個ALMS1基因突變時，便可確診。但AS臨床表現(xiàn)復雜多變，且部分臨床表現(xiàn)并不具有特異性，如大部分患者在早期即出現(xiàn)眼球震顫與畏光，而這對先天性色盲、Bardet-Biedl綜合征的診 斷亦可產(chǎn)生誤診[17]，因此基因測序往往并非患者的首選，仍需根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)進行初步診斷。MARSHALL等[19]建立了一套按年齡劃分為2歲以下嬰兒、3～14歲兒童和15歲以上青少年/成人的診斷標準。主要標準為家族史或眼球震顫、畏光等視網(wǎng)膜病變，次要標準包含肥胖，聽力障礙，肝、腎功能損害，擴張性心肌病或心力衰竭，性腺功能減退等表現(xiàn)。根據(jù)本例患兒出現(xiàn)的典型的臨床特征及基因檢測結(jié)果可明確診斷為AS。但仍然有報道發(fā)現(xiàn)有AS患者并未出現(xiàn)典型的眼球震顫、畏光、肥胖、聽力損失，且ALMS1突變并非在“突變熱點”（外顯子8、10、16）上，因此對于一些可疑患者，尤其是對患有嬰兒心肌病和眼科疾病，如視力下降、視網(wǎng)膜病變時，即使沒有其他的典型特征，也支持進行完整的基因測序[20]。

AS預后極差，部分患者在嬰幼兒期便因心肌病、充血性心力衰竭死亡，而成年患者基本上都死于多器官衰竭，平均壽命不超過50歲。如今AS暫無有效的根治方法，僅能根據(jù)患者出現(xiàn)的臨床癥狀進行針對性治療，例如佩戴有色眼鏡，加強體育鍛煉，控制飲食，服用二甲雙胍或胰島素增敏劑改善胰島素抵抗[19]或激素替代治療等[2]?，F(xiàn)有研究觀察PBI-4050在AS中的作用[21]，PBI-4050是一種相對分子質(zhì)量為228.3 Da的3-戊基苯乙酸鈉鹽，已在動物試驗體外模型中發(fā)現(xiàn)其可調(diào)節(jié)巨噬細胞、纖維細胞、上皮細胞等多種細胞，具有抗炎、預防或逆轉(zhuǎn)纖維化的作用。目前，有關(guān)于PBI-4050的安全性和耐受性正處于臨床試驗中，且關(guān)于AS的研究愈發(fā)深入，也期待著能夠為我們提供更多的治療方法和有效的治療藥物。

如今AS已有明確的基因檢測方法，故對于一些可疑患者，如臨床早期出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變、擴張性心肌病、肥胖、糖尿病，應進行早期基因檢測，早期診斷，早期干預，緩解部分疾病表型的進展；對于有AS家族史的家系，孕婦也應進行遺傳咨詢；對于基因檢測確診者，則應定期在內(nèi)分泌、心血管等門診進行隨訪，并提供個體化干預，延長壽命，提高生活質(zhì)量。