舒娜 姜波 史春生

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)主要包括視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)。有研究顯示，RVO的10年累積發(fā)生率約為1.6%，15年累積發(fā)生率約為 2.3%，其中BRVO為1.8%，CVRO為0.5%，并且患病率與年齡密切相關(guān)[1]。RVO在我國有著極高發(fā)病率，與其相關(guān)的發(fā)病因素眾多，主要包括高血壓、心血管疾病、體質(zhì)量指數(shù)增加、高黏滯綜合征及自身免疫性疾病等[2]。盡管RVO的血管損傷類型多樣，但視力喪失是最常見的并發(fā)癥，主要是由黃斑水腫(ME)、黃斑區(qū)缺血、黃斑區(qū)出血和新生血管性青光眼等引起[3-4]。

由于靜水壓力和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平變化，RVO患眼可能有脈絡(luò)膜血管異常。有一些研究對CRVO和BRVO患眼的黃斑中心凹下脈絡(luò)膜厚度(subfoveal choroidal thickness，SFCT)進(jìn)行了探討，但結(jié)果卻是矛盾的。Du等[5]研究發(fā)現(xiàn)，RVO患眼的SFCT與未患RVO眼的SFCT無顯著差異；Coban-Karatas等[6]研究表明，RVO患眼的SFCT明顯比對側(cè)健眼增厚。此外，抗VEGF治療后SFCT的變化也存在矛盾結(jié)論。Yumusak等[7]研究認(rèn)為，抗VEGF治療后SFCT明顯下降；而Park等[8]研究認(rèn)為，抗VEGF治療后SFCT沒有下降。可見，相關(guān)研究結(jié)論尚未統(tǒng)一，還需進(jìn)一步探討。

VEGF水平是影響SFCT變化的主要因素，VEGF表達(dá)升高可導(dǎo)致視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管通透性和滲漏增加，在RVO繼發(fā)ME的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[9]。Inova等[10]研究發(fā)現(xiàn)，CRVO患眼的缺血性指數(shù)遠(yuǎn)高于BRVO患眼;Tsui等[11]研究發(fā)現(xiàn)，CRVO患眼玻璃體內(nèi)VEGF濃度顯著高于BRVO患眼；可見，視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜缺血在CRVO患眼中可能更嚴(yán)重。為了進(jìn)一步探討CRVO和BRVO患眼的SFCT，并比較單次康柏西普注射后SFCT的變化情況，我們進(jìn)行了本研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性病例對照研究。選取2019年6月至2020年6月在我院接受治療的31例RVO繼發(fā)ME的初治患者，均為單眼發(fā)病，根據(jù)發(fā)病類型分為CRVO組(16例16眼)和BRVO組(15例15眼)。所有患眼均依據(jù)眼底檢查和熒光素眼底血管造影(FFA)檢查結(jié)果確診。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡 50～70歲；(2)病程不足1.5個月，就診前未接受過其他治療；(3)為缺血亞型，確診后至少接受一次玻璃體內(nèi)注射康柏西普治療；(4)隨訪2周以上；(5)治療前后進(jìn)行全面眼科檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)任一眼有黃斑病變史，如年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)或中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(CSC)等；(2)眼軸長度>26.00 mm或<22.00 mm；(3)既往半年內(nèi)行玻璃體切割術(shù)或其他內(nèi)眼手術(shù)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，并得到安徽省第二人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者及家屬均知情并簽署知情同意書。

1.2 方法記錄患者年齡、性別、全身性疾病等一般資料。所有患者均接受了常規(guī)眼科檢查，包括最佳矯正視力(BCVA)、眼壓、眼軸長度、裂隙燈、眼底檢查，并行FFA(Heidelberg Retina Angiograph，Heidelberg，德國)和光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)(Optovue Corporation Rtvue-100，Optovue，美國)檢查。所有患眼均接受玻璃體內(nèi)注射康柏西普(成都康弘生物科技有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20130012)一次治療后，根據(jù)臨床治療效果和風(fēng)險、患者隨訪依從性、是否能負(fù)擔(dān)相關(guān)費(fèi)用等因素，制定不同的治療策略。隨訪期間，部分患者每個月接受一次康柏西普注射治療，其余患者接受激光光凝或其他治療。于康柏西普注射前1 d和注射后2周由2名觀察者獨立測量所有患者雙眼SFCT，范圍為視網(wǎng)膜色素上皮層外界至鞏膜脈絡(luò)膜邊界，每眼測量3次，取平均值記錄。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析本研究數(shù)據(jù)采用統(tǒng)計軟件SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間差異采用獨立樣本t檢驗分析；計數(shù)資料以百分比表示，采用Fisher確切概率法檢驗。檢驗水準(zhǔn)：α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況兩組患者基本情況見表1。由表1可以看出，CRVO組與BRVO組患者性別構(gòu)成、年齡、病程、BCVA、眼壓及高血壓、糖尿病、凝血異常等全身性疾病合并情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)，說明兩組具有可比性。

表1 兩組患者基本情況

2.2 CRVO組和BRVO組患者SFCT變化康柏西普注射前1 d，CRVO組患眼的SFCT為(319.73±19.28)μm，較對側(cè)健眼[(255.13±16.15)μm]明顯增厚，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-11.988,P=0.000)?？蛋匚髌兆⑸浜?周，CRVO組患眼的SFCT降至(283.33±21.61)μm，與治療前相比明顯變薄，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-7.809,P=0.000)；與對側(cè)健眼[(254.22±15.97)μm]相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=-1.659,P=0.108)?？蛋匚髌兆⑸淝? d，BRVO組患眼的SFCT為(310.31±19.41)μm，較對側(cè)健眼[(255.31±21.69)μm]明顯增厚，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-10.063,P=0.000)。康柏西普注射后2周，BRVO組患眼的SFCT降至(266.56±16.30)μm，與治療前相比明顯變薄，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-13.280,P=0.000)；與對側(cè)健眼[(255.35±19.89)μm]相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-3.655,P=0.001)。康柏西普注射前1 d，CRVO組和BRVO組患眼的SFCT相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.026,P=0.979)。康柏西普注射后2周，CRVO組和BRVO組患眼的SFCT下降值分別為(44.25±21.34)μm和(36.40±10.62)μm，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.283,P=0.210)(見圖1)。

圖1 康柏西普注射前后兩組患者典型OCTA圖像 A：注射前1 d，CRVO組對側(cè)健眼的典型OCTA圖像；B：注射后2周，CRVO組對側(cè)健眼的典型OCTA圖像；C：注射前1 d，CRVO組患眼的典型OCTA圖像；D：注射后2周，CRVO組患眼的典型OCTA圖像；E：注射前1 d，BRVO組對側(cè)健眼的典型OCTA圖像；F：注射后2周，BRVO組對側(cè)健眼的典型OCTA圖像；G：注射前1 d，BRVO組患眼的典型OCTA圖像；H：注射后2周，BRVO組患眼的典型OCTA圖像。白色箭頭指向脈絡(luò)膜-鞏膜連接處。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，RVO(CRVO和BRVO)繼發(fā)ME患眼的SFCT比對側(cè)健眼明顯增厚，且在單次康柏西普注射后可在短期內(nèi)迅速下降?？蛋匚髌兆⑸浜骃FCT迅速變薄的主要原因是康柏西普能透過視網(wǎng)膜并向脈絡(luò)膜滲透，改善視網(wǎng)膜屏障功能，降低毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)視網(wǎng)膜下積液吸收[12]。另外，比較CRVO組與BRVO組注射前的SFCT及注射后SFCT的變化，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均為P>0.05)，說明SFCT與RVO亞型無相關(guān)性。

黃斑脈絡(luò)膜厚度與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)，OCTA提供了一種可在活體中進(jìn)行無創(chuàng)檢查脈絡(luò)膜厚度的方法[13]。在過去的幾年中，許多研究對SFCT在黃斑相關(guān)疾病中的作用進(jìn)行了研究。據(jù)報道，特發(fā)性黃斑裂孔和干性AMD患眼中SFCT降低，而CSC和Vogt-小柳原田綜合征等患眼中SFCT升高[14-16]。ME主要由糖尿病視網(wǎng)膜病變和RVO引起。既往研究表明，糖尿病繼發(fā)ME患者的SFCT較正常眼變薄，且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。Lee等[18]和Rayess等[19]發(fā)現(xiàn)，RVO患眼的SFCT比健眼明顯增厚[15-16]；然而，Du等[5]的研究顯示，RVO患眼和對側(cè)健眼無明顯差別；這些研究結(jié)果相互矛盾的主要原因之一可能是RVO的發(fā)病階段不同，Lee等[18]和Rayess等[19]的研究對象處于急性發(fā)病期，Du等[5]的研究則主要針對病程較長的患者。本研究收集了發(fā)病初期的RVO患者，本研究結(jié)果與Lee等[18]和Rayess等[19]的研究結(jié)果相似。此外，有研究表明[18，20]，抗VEGF治療后RVO患眼脈絡(luò)膜厚度明顯下降，而Park等[8]研究顯示，抗VEGF治療后12個月BRVO患眼的SFCT未見明顯變化。造成這一矛盾結(jié)果的可能原因是隨訪時間不同。本研究中我們評估了康柏西普注射后2周SFCT的變化，這是一個短期隨訪研究，本研究結(jié)果與短期內(nèi)評估SFCT的研究結(jié)果相似[18，20]。因此我們認(rèn)為，抗VEGF治療后SFCT在短期內(nèi)可能下降，但在長期內(nèi)可能恢復(fù)。然而，這需要進(jìn)一步的研究來驗證。

脈絡(luò)膜初始厚度可作為疾病嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志和預(yù)后指標(biāo)[17-19]。研究表明，CRVO患眼缺血指數(shù)和VEGF水平高于BRVO患眼[10-11]。此外，VEGF表達(dá)上調(diào)會導(dǎo)致脈絡(luò)膜層的血管通透性增加和血管擴(kuò)張，是脈絡(luò)膜厚度增加的主要原因[21]。由此我們認(rèn)為，VEGF水平越高脈絡(luò)膜厚度越厚。因此，我們推測CRVO患眼的SFCT可能比BRVO患眼厚。然而，我們的研究結(jié)果顯示，CRVO和BRVO患眼的SFCT在統(tǒng)計學(xué)上差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？赡艿脑驗?(1)本研究所收集的患者均為缺血亞型；(2)各組樣本量太小，無法檢測到顯著性差異；(3)除VEGF外，脈絡(luò)膜厚度的改變可能與其他未知因素有關(guān)?？梢姡}絡(luò)膜厚度與RVO嚴(yán)重程度的確切關(guān)系有待于進(jìn)一步研究。

本研究存在一定局限性。第一，樣本量小，隨訪時間短，回顧性設(shè)計研究存在不足。未來需要進(jìn)行大量受試者和長期隨訪的前瞻性研究。第二，我們只收集了缺血亞型的RVO繼發(fā)ME患者，納入的患者并不代表CRVO和BRVO人群，他們只代表了有ME并發(fā)癥的RVO人群中的一小部分，有選擇偏倚。為了進(jìn)一步明確SFCT與病情嚴(yán)重程度的確切關(guān)系，未來的研究應(yīng)包括非缺血亞型的RVO患者、無ME患者以及合并其他并發(fā)癥(如新生血管形成、青光眼)的患者。第三，脈絡(luò)膜厚度可以不斷變化，SFCT在一天內(nèi)的不同時間點有一定差異，但在本研究中，所有受試者的SFCT測量并沒有在同一時間內(nèi)進(jìn)行，這可能造成結(jié)果有一定的偏差。第四，少數(shù)糖尿病受試者被納入，盡管根據(jù)綜合眼科檢查他們沒有任何糖尿病視網(wǎng)膜病變的跡象，但可能存在潛在的偏倚。

綜上所述，在發(fā)病初期的RVO繼發(fā)ME患者中，患眼的SFCT在統(tǒng)計學(xué)上比對側(cè)健眼明顯增厚，且可在單次玻璃體內(nèi)注射康柏西普后2周迅速恢復(fù)。此外，本研究結(jié)果還顯示，CRVO患眼與BRVO患眼在玻璃體內(nèi)注射康柏西普后SFCT變化方面無顯著差異，說明SFCT變化與RVO亞型無相關(guān)性。