張延軍，王 凱，馬 瑞，王瑾瑜，魏世鴻，譚子璇

(1.甘肅省嘉峪關(guān)市酒鋼醫(yī)院放療科，甘肅 嘉峪關(guān) 735100；2.甘肅省腫瘤醫(yī)院放療科，甘肅 蘭州 730050)

食管癌為消化道的常見惡性腫瘤，其發(fā)病較隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)展至中晚期，無(wú)法通過根治性切除，放療是目前治療中晚期食管癌的主要手段[1]。傳統(tǒng)的二維計(jì)劃外照射治療的劑量分布存在高度不確定性，可能存在腫瘤漏照等不足。三維適形調(diào)強(qiáng)放療較常規(guī)放療提高了照射精度，其利用CT圖像重建三維腫瘤結(jié)構(gòu)，可使腫瘤區(qū)劑量分布更均勻，其照射劑量的分布和腫瘤形狀有較高的一致性，能夠最大程度地照射腫瘤，保護(hù)腫瘤周圍正常組織[2]。臨床研究報(bào)道[3]，隨著照射劑量的增加，腫瘤組織細(xì)胞壞死吸收，腫大淋巴結(jié)及病灶縮小，食管周圍組織炎癥及粘連減輕，食管可產(chǎn)生程度不一的變化，導(dǎo)致靶區(qū)級(jí)周圍危及器官劑量存在不確定性。Vordermark 等研究表明[4]，腫瘤解剖結(jié)構(gòu)變化能夠?qū)е掳袇^(qū)劑量不足，增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，或者增加周圍危及器官劑量，從而增加放療并發(fā)癥。因此放療期間應(yīng)依據(jù)靶區(qū)指定放療方案調(diào)整靶中心，修改射束方向。本研究主要分析食管癌三維適形調(diào)強(qiáng)放療過程中腫瘤區(qū)的移位及體積變化對(duì)其受照劑量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2016年5月至2020年5月收治的43例食管癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：病理組織學(xué)檢查確診為食管癌；卡氏評(píng)分大于70分；均接受三維適形調(diào)強(qiáng)放療，且未行手術(shù)治療；臨床分期Ⅱ～Ⅳ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心腦血管疾?。患韧邮苓^胸部照射和化療；CT掃描禁忌證；其他治療方式所致的腫瘤體積改變。43例患者中男28例，女15例，年齡44～75歲[(64.91±3.27)歲]；鱗癌40例，腺癌3例；臨床分期：Ⅱ期6例、Ⅲ期30例、Ⅳ期7例；腫瘤部位：胸下段6例，胸中段26例，胸上段7例，頸段4例。本研究家屬及患者均簽署知情同意書，并經(jīng)甘肅省嘉峪關(guān)市酒鋼醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1化療 接受順鉑+5-氟尿嘧啶化療14例：d1順鉑75～100 mg/m2，靜脈滴注；d1～4給予5-氟尿嘧啶750～ 1000 mg/m2，靜脈滴注，每3周為1個(gè)周期，至少化療2個(gè)周期。接受紫杉醇+順鉑患者10例，d1紫杉醇135～175 mg/m2，靜脈滴注；d1順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，每3周為1個(gè)周期，至少化療2個(gè)周期。接受表柔比星+順鉑+5-氟尿嘧啶化療6例，d1表柔比星50 mg/m2，靜脈推注；d1順鉑60 mg/m2，靜脈滴注；d1～21予5-氟尿嘧啶200 mg/m2，靜脈滴注，每3周為1個(gè)周期，至少化療2個(gè)周期。接受表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱化療5例，d1表柔比星50 mg/m2，靜脈推注；d1奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注；d1～21卡培他濱625 mg/m2，每3周口服，至少化療2個(gè)周期。接受奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶化療5例，d1奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注；d1～21亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注；d1～21 5-氟尿嘧啶2600 mg/m2，靜脈滴注，每2周為1個(gè)周期，至少化療2個(gè)周期。接受多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶化療3例，d1多西他賽60 mg/m2，靜脈滴注；d1順鉑60 mg/m2，靜脈滴注；d1～4予5-氟尿嘧啶750 mg/m2，靜脈滴注，每3周為1個(gè)周期，至少化療2個(gè)周期。

1.2.2放療方法 指導(dǎo)患者在定位架上平臥，雙手上舉交叉并放置在額前，用熱塑胸部體模將體位固定。指導(dǎo)患者平靜呼吸，用5 mm層間距CT掃描，以第2頸椎至第3腰椎為掃描范圍。掃描后CT圖像傳送至三維適形調(diào)強(qiáng)/放射治療計(jì)劃系統(tǒng)勾勒大體腫瘤靶區(qū)(GTV)，陽(yáng)性淋巴結(jié)(GTVnd)，臨床靶區(qū)(CTV)包括GTV和GTVnd，以GTV頭腳方向外擴(kuò)2～3 cm，前后左右方向外擴(kuò)0.8～1 cm，外放后再按解剖屏障調(diào)整靶區(qū)范圍；計(jì)劃靶區(qū)(PTV)為CTV頭腳方向外擴(kuò)1 cm，前后左右方向外擴(kuò)0.5 cm。并勾畫危及器官的脊髓、心臟及雙肺等組織。劑量要求：95%PTV和(或)95% PTVnd接受處方劑量為5000～6600 cGy，每次180～212 cGy，每天1次，每周5次，危及正常器官劑量限制值：脊髓最大劑量小于45 gy，心臟V40≤50%，全肺V20<30%，V30<20%。制定治療計(jì)劃，于模擬機(jī)下復(fù)位后進(jìn)行放療。

所有患者在放療計(jì)劃完成后，計(jì)劃系統(tǒng)重建DRR射野圖并傳輸至數(shù)字化模擬定位機(jī)，依據(jù)放療治療體位于數(shù)字化模擬定位機(jī)上對(duì)照DRR射野圖進(jìn)行校位驗(yàn)證，確認(rèn)位置無(wú)誤后行首次放療，外照射劑量達(dá)到DT20 Gy/10次、DT40 Gy/20次、DT60 Gy/30次時(shí)分別再次驗(yàn)證，以胸椎前緣及左右緣作為測(cè)量參考點(diǎn)，與前后定位靶區(qū)中心進(jìn)行對(duì)比，并用數(shù)字化模擬機(jī)定位軟件標(biāo)尺測(cè)量出靶區(qū)移位數(shù)據(jù)。部分靶區(qū)移位明顯病例照射劑量達(dá)2000～4000 cGy時(shí)，行CT二次定位，重新勾畫各靶區(qū)及危及器官，制作二程放療計(jì)劃并進(jìn)行前后兩次計(jì)劃的數(shù)值對(duì)比與分析。

1.3 觀察指標(biāo)評(píng)價(jià)二次定位時(shí)靶區(qū)移位情況：靶區(qū)中心移位小于0.5 cm判定為不移位，靶區(qū)中心移位在0.5～1.0 cm判定為輕度移位，靶區(qū)中心移位大于1 cm以上判定為顯著移位[6]。記錄首次定位與二次定位GTV變化、GTV劑量(D95、D90為100%、95%及90%靶體積所受照劑量，V100、V95及V90為100%、95%及90%處方劑量的靶區(qū)體積)、CTV劑量、PTV劑量及危及器官的受照劑量。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)處理選用SPSS 18.0軟件包，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腫瘤區(qū)移位情況分析40 Gy及60 Gy時(shí)腫瘤區(qū)前后移位、左右移位的顯著移位率均高于20 Gy，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 三維適形調(diào)強(qiáng)放療過程中腫瘤區(qū)前后移位情況分析 [n(%)]

2.2 不同時(shí)期定位的GTV體積分析二次定位時(shí)，GTV總體積、最大橫徑、長(zhǎng)度均小于首次定位，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 三維適形調(diào)強(qiáng)放療過程中不同時(shí)期定位的GTV體積分析

2.3 不同時(shí)間定位的GTV劑量分析二次定位時(shí)，GTV的D100、D95、D90、V100、V95及V90均少于首次定位時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 三維適形調(diào)強(qiáng)放療過程中不同時(shí)間定位的GTV劑量分析

2.4 不同時(shí)間定位的CTV劑量分析二次定位時(shí)，CTV的D100、D95、D90、V100、V95及V90均少于首次定位時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 三維適形調(diào)強(qiáng)放療過程中不同時(shí)間定位的CTV劑量分析

2.5 不同時(shí)間定位的PTV劑量分析二次定位時(shí)，PTV的Dmax、Dmean、D100、D95、D90、V100、V95及V90均少于首次定位時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 三維適形調(diào)強(qiáng)放療過程中不同時(shí)間定位的PTV劑量分析

2.6 不同時(shí)間定位的危及器官劑量學(xué)變化二次定位的脊髓最大劑量、心臟平均劑量、左肺平均劑量及右肺平均劑量均小于首次定位時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 三維適形調(diào)強(qiáng)放療過程中不同時(shí)間定位的危及器官劑量學(xué)變化 (cGy)

3 討論

食管癌近年來的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重影響機(jī)體健康的疾病之一[7]。中晚期食管癌以對(duì)癥支持治療及放化療為主，常規(guī)放療無(wú)法顯示轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和受侵范圍，其在增加照射劑量的同時(shí)，也可增加正常組織器官的受照射劑量，存在照射野范圍精確度低、定位誤差大等不足[8]。近年來，精確放療已逐步取代常規(guī)外照射，成為食管癌的主要放療方式。三維適形調(diào)強(qiáng)放療通過三維治療計(jì)劃系統(tǒng)制定個(gè)性化的照射方案，經(jīng)共面及非共面的多野照射，提高靶區(qū)三維形狀與高劑量分布區(qū)域的適合度，能夠盡可能的減少對(duì)危及器官及其他正常組織照射，降低毒副反應(yīng)[9]?，F(xiàn)有研究表明[10]，食管癌患者經(jīng)三維適形調(diào)強(qiáng)放療治療后的3年生存率較常規(guī)放療組高。

但有研究報(bào)道[11]，實(shí)際放療中食管癌能夠隨著放療進(jìn)程發(fā)生形狀、體積及位置改變，導(dǎo)致腫瘤靶區(qū)移位，從而影響實(shí)際靶區(qū)劑量和計(jì)劃靶區(qū)劑量的吻合度，并對(duì)靶區(qū)周圍危及器官受照劑量產(chǎn)生影響，從而影響臨床效果。既往研究已指出[12]，放療的受照劑量是食管癌患者預(yù)后的主要影響因素，一方面照射范圍過小可能導(dǎo)致靶區(qū)遺漏，增加局部失敗風(fēng)險(xiǎn)，另一方面照射范圍過大可能增加放療的毒副反應(yīng)。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[13]，體外照射劑量為DT20 Gy時(shí)食管淋巴結(jié)、肺及氣管等能夠發(fā)生急性炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致局部組織細(xì)胞變性水腫，照射劑量達(dá)到DT40 Gy時(shí)，癌細(xì)胞壞死吸收，腫大淋巴結(jié)及瘤床縮小，食管位置明顯改變。Omstead等[14]研究也表示，三維適形調(diào)強(qiáng)放療的食管癌患者在放療期間也存在靶區(qū)移位及縮小等情況。又有研究表明[15]，食管癌放療期間應(yīng)在20、40 Gy時(shí)通過模擬機(jī)二次定位，確保靶區(qū)投照準(zhǔn)確。本研究結(jié)果也顯示，20 Gy時(shí)有移位發(fā)生，40、60 Gy時(shí)前后、左右顯著移位發(fā)生率更高，考慮隨著放療劑量的增加，腫瘤細(xì)胞發(fā)生程度不一的退行性變，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞減少，瘤體縮小，從而導(dǎo)致靶中心發(fā)生程度不一的移位。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，二次定位與首次定位時(shí)GTV總體積、最大橫徑、長(zhǎng)度均小于首次定位時(shí)，證實(shí)食管癌三維適形放療期間腫瘤區(qū)可發(fā)生體積變化。

腫瘤瘤體縮小可導(dǎo)致適形照射野相應(yīng)縮小，目前臨床有關(guān)三維適形調(diào)強(qiáng)放療多在照射一段時(shí)間及一定劑量后再次進(jìn)行CT模擬定位，參照腫瘤體積變化情況再次確定腫瘤靶區(qū)，修改受照劑量，減少附近正常組織的受照體積[16]。有研究發(fā)現(xiàn)[17]，乳腺癌患者放療期間再次勾畫靶區(qū)和放療前靶區(qū)比較提示大部分患者GTV體積呈減少趨勢(shì)。本研究結(jié)果顯示，二次定位后GTV、的最大劑量、D100、D95、D90、V100、V95及V90，CTV、PTV的D100、D95、D90、V100、V95及V90均顯著低于首次定位時(shí)，表明食管癌三維適形調(diào)強(qiáng)放療期間，隨著腫瘤區(qū)的移位及體積變化，能夠引起腫瘤靶區(qū)受照劑量的改變，因此臨床為滿足GTV靶區(qū)劑量需再次制定放療計(jì)劃，避免腫瘤靶區(qū)過度受照。

放射性脊髓病變?yōu)槭彻馨┓暖熤凶顕?yán)重的并發(fā)癥。脊髓屬串聯(lián)器官，其最大劑量低于4500 cGY可能能夠避免此并發(fā)癥的發(fā)生，本研究數(shù)據(jù)顯示，二次定位脊髓最大劑量較首次定位少，提示二次定位能降低脊髓受照劑量，安全性較高。既往研究報(bào)道[18]，心臟損傷及放射性肺炎在胸腔放療中較常見，且其發(fā)生率和放療劑量有一定關(guān)聯(lián)。近年來有研究認(rèn)為[19]，心臟照射劑量>60 Gy、體積>60%時(shí)可能發(fā)生心肌炎、心包積液及心包炎等并發(fā)癥。本研究中，二次定位時(shí)心臟及雙肺部受照劑量均少于首次定位，提示二次定位能夠減少心臟及肺部的受照劑量，從而減少心臟及肺部損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。既往研究已表明，擺位精度能夠影響食管癌放療效果，擺位誤差不僅能夠增加靶區(qū)外正常組織的照射量，又可減少腫瘤區(qū)域的受照劑量。放療期間的體重下降能夠影響擺位精度，并指出體重減輕超過3 kg的患者擺位誤差明顯增加。本研究中所有患者CT二次定位時(shí)體重變化均在3 kg以內(nèi)，對(duì)放療過程中腫瘤區(qū)移位及體積變化的影響較小，考慮與患者在院外均進(jìn)行了營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，因此體重變化不明顯。

綜上所述，食管癌三維適形調(diào)強(qiáng)放療過程中腫瘤區(qū)可能發(fā)生移位及體積變化，對(duì)于靶區(qū)有明顯變化及移位發(fā)生的病例，尤其是采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的病例，臨床可采用CT二次定位并更改放療計(jì)劃、加強(qiáng)放療全過程的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證，從而改善腫瘤區(qū)域的照射精度、受照劑量，減少危及器官照射劑量。