張宇亮，李仁杰，董成林，徐 靈，李婉青，曾金明，蔣茴茴

(上海中冶醫(yī)院 a.檢驗科，b.康復科，上海 200941)

阿爾茨海默病(alzheimer＇s disease，AD)是中樞神經系統(tǒng)退行性疾病，患者主要表現(xiàn)為行為損害和進行性認知功能障礙，AD是老年期最常見疾病之一，世界衛(wèi)生組織(WHO)估計全球65歲以上老年人群AD的患病率為4%～7%。AD患病率與年齡密切相關，年齡平均每增加6.1歲，患病率升高1倍；在85歲以上老年人群中，AD患病率可高達20%～30%[1，2]。我國人口當前逐漸呈現(xiàn)為老齡化趨勢，AD發(fā)病率逐年升高，且隨著病情的發(fā)展，AD患者可能會逐漸喪失日常生活能力，嚴重者可能在確診后的10年內死亡，給患者家庭及社會帶來沉重負擔，因此AD已成為影響社會可持續(xù)發(fā)展及公共健康的重要問題[3]，但當前對于AD的發(fā)病機制尚無統(tǒng)一定論，導致在臨床治療中延緩或阻止AD進展效果往往不佳，因此對AD的早期診斷、防治是臨床研究重點。目前較多研究[4，5]認為AD的發(fā)生與環(huán)境、代謝、遺傳相關，且遺傳因素在AD的發(fā)病中占據(jù)重要地位，且已有研究提出APOE基因、PS2基因、PS1基因、APP基因是影響AD發(fā)生、發(fā)展的影響因素，可為AD的早期診斷、治療提供有效依據(jù)，國內外研究[6，7]中提到三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白7(ATP-binding cassette transporter A 7，ABCA7)是新近發(fā)現(xiàn)的AD易患基因，與ABCA1具有高度同源性，ABCA7的基因多態(tài)性與散發(fā)性AD發(fā)生相關。ABCA7是一個蛋白超家族，在真核生物及原核生物中廣泛分布，且其編碼生成的蛋白在脂質運輸中發(fā)揮重要作用，并能有效維持脂質內穩(wěn)態(tài)，但血清ABCA7水平在AD診斷及臨床治療中的變化研究較少，本研究對比健康者與AD患者血清ABCA7，并分析血清ABCA7在不同預后患者中的水平，探討血清ABCA7在AD診斷及預后評估中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年9月至2019年12月在我院進行治療的126例AD患者為研究組，納入標準：①均符合AD相關診斷標準[8]；②患者家屬均自愿讓患者參與本項研究；③能配合定期隨訪。排除標準：①合并帕金森病、腦部腫瘤等影響認知功能的疾?。虎谄渌驅е碌陌V呆；③合并嚴重感染者。均簽署我院倫理委員會出具的知情同意書。其中男58例，女68例；年齡49～96歲[(80.01±10.42)歲]；病程3～7年[(5.14±1.21)年]。選取同期在我院進行體檢的健康者53例作為對照組，其中男24例，女29例；年齡49～98歲[(80.03±10.41)歲]。兩組年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(P>0.05)。

1.2 方法抽取AD患者與健康組清晨空腹血3～4 ml于促凝管中，及時分離血清保存在8 ℃下待檢，應用上海凱璟生物科技有限公司提供的HG-98型免疫定量分析儀(注冊證號：滬械注準 20152400718)，采用干式免疫熒光定法，配合使用上海凱璟生物科技有限公司提供的ABCA7檢測試劑盒對ABCA7定量檢測。

研究組給予多奈哌齊(5.0 mg/d)治療6個月，每天睡前服用，5 mg/d的初始劑量，并在服藥4周后觀察患者的耐受情況，逐漸增加劑量至10 mg/d，持續(xù)治療12周。采用阿爾茨海默病評價量表-認知分量表(ADAS-Cog)和簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分評判AD治療是否有效[10]。用藥后ADAS-Cog評分明顯下降，MMSE評分明顯上升作為治療有效者(預后良好組)，用藥后ADAS-Cog評分和MMSE評分無明顯變化作為治療無效者(預后不良組)。比較預后良好組與預后不良組患者一般臨床資料，分析可能影響AD患者治療預后的危險因素。

1.3 評價標準以《中國癡呆與認知障礙診治指南(二)：癡呆分型及診斷標準》[9]為金標準，分析血清ABCA7在AD中的診斷價值。MMSE評分：包括語言能力、注意力、回憶能力、記憶力、定向力、計算力條目，共含10個題目，總分30分，得分越高，患者智力越佳。ADAS-Cog評分：包括結構、閱讀、語言、定向、觀念的運用條目，共含11個題目，滿分70分，得分越高患者認知行為能力越強。。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差表示，比較采用t檢驗；多因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組受試者血清ABCA7水平比較研究組血清ABCA7水平為(1.495±0.15)μg，對照組血清ABCA7水平為(1.165±0.17)μg，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(t=5.396，P<0.05)。

2.2 血清ABCA7對AD的診斷價值研究組126例患者均為AD患者，以血清ABCA7水平<1.37為陽性即診斷為非AD，反之為陰性即診斷為AD，研究組中有17例患者檢測為陽性，109例患者為陰性，依據(jù)文獻診斷結果為金標準，血清ABCA7對AD的診斷準確率為85.71%，靈敏度為78.36%，特異度為71.21%，見圖1。

圖1 血清ABCA7診斷AD的ROC曲線

2.3 治療后研究組血清ABCA7水平變化情況比較治療前研究組血清ABCA7水平為(0.099±0.014)μg，治療后為(0.154±0.07)μg。治療效果較佳者108例納入預后良好組，效果不佳者18例納入預后不良組，兩組在年齡、性別、病程、吸煙、飲酒、居住方式等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但在臥床、體育鍛煉、CRP、Hcy、血清ABCA7、HDL方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 預后良好組與預后不良組臨床指標比較

2.4 影響AD患者預后的多因素分析Hcy≥13.9 μmol/L、血清ABCA7>1.37 μg、HDL≤1.04 mmol/L是導致AD患者預后不佳的危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 影響AD患者預后的多因素分析

3 討論

AD是一種進行性神經系統(tǒng)疾病，人格改變及認知功能障礙是其主要臨床特征，患者常表現(xiàn)為記憶力障礙、失用、失語、計算能力損害、視空間能力損害、失認、行為改變等，是一種常見的癡呆類型[11]。有研究提出，在65歲以上的老年人AD發(fā)病率高達3%～7%，且隨著年齡的增加，AD發(fā)病率逐年升高。AD發(fā)病晚，且特異性指標不突出，患者在確診后往往已經發(fā)展為疾病晚期，嚴重影響患者的生活質量，但因AD發(fā)病機制較為復雜，當前尚無特效藥對患者進行治療，因此及早發(fā)現(xiàn)、干預，是改善AD患者癥狀，延緩疾病進展的關鍵[12]。

近年來，全基因組關聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)眾多易患基因，也稱遲發(fā)型AD易感基因，載脂蛋白E(ApoE)是一種公認的易感基因，但ApoEε4等位基因僅占42%，其基因多態(tài)性無法完全解釋染色體引起的基因變異，龔思文等[13]研究中提出，膽固醇異常代謝與β淀粉樣蛋白(Aβ)產生及AD發(fā)生發(fā)展密切相關，ABCA7也參與機體的脂類代謝，但在AD患者中的診斷價值尚有待研究。本研究中發(fā)現(xiàn)研究組血清ABCA7水平為顯著高于對照組，提示血清ABCA7可作為區(qū)分AD患者與健康者的重要指標。本研究中以文獻為診斷金標準，血清ABCA7對AD的診斷準確率為85.71%，靈敏度為78.36%，特異性為71.21%，提示血清ABCA7在AD的診斷中具有重要價值。Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，Hcy≤13.9 μmol/L、血清ABCA7<0.11是導致AD患者預后不佳的危險因素，分析可能是因為三磷酸腺苷結合盒轉運蛋白是構成血腦屏障內皮細胞緊密連接的一部分，且ABCA7主要在骨髓、脾臟、胸腺、外周淋巴細胞中表達，在人腦中也有高度表達，其編碼的蛋白與脂質運輸功能有關，ABCA7 在腦部小膠質細胞巨噬細胞有較高表達，有報道認為這種表達與淀粉樣蛋白的清除與生成有關，ABCA7基因敲除小鼠有Aβ濃度上升等 AD 表現(xiàn)，人體ABCA7基因位于19q13.3，為機體轉運蛋白，包含2個細胞漿ATP結合盒、2個跨膜結構域，主要轉運脂質及脂蛋白分子，ABCA7的表達能有效促進鞘磷脂、卵磷脂的流出，但無法促進膽固醇的流出，導致AD的發(fā)生；Hcy是一種含硫氨基酸，Hcy能促進機體形成氧化低密度脂蛋白，促進血小板聚集，損傷血管內皮，導致動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展，高濃度的Hcy會減緩腦部甲基化過程，導致神經細胞對細胞凋亡、損傷的刺激更敏感，劉敬[14]研究中提出，當Hcy高于14 μmol/L則會加倍AD發(fā)生風險；在巨噬細胞中，LDL正性調節(jié)編碼蛋白質及mRNA的表達，而HDL則抑制編碼蛋白質及mRNA的表達，因此HDL的異常表達也會誘導AD的發(fā)生。

綜上所述，AD患者血清ABCA7顯著高于健康人群，且ABCA7 還可作為AD早期診斷及效果評估的重要指標。