袁春艷，蒲愛民，楊 霞，張志容，吳玲姣，高愛華

(1.重慶市豐都縣人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 408200；2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 400000；3.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 成都 610500)

卵巢高反應(yīng)(High ovarian response infertility，HOR)為促性腺激素(Gn)行控制性促排卵(CHO)過程中卵巢的異常敏感反應(yīng)，國內(nèi)多定義為獲卵數(shù)>15枚[1]?；颊叽嬖诟咚窖宕贫?E2)，多卵泡發(fā)育等特點(diǎn)，部分患者甚至可發(fā)展成為卵巢過度刺激綜合征(OHSS)，影響妊娠結(jié)局[2]。研究恰當(dāng)?shù)拇倥怕汛胧?，保證妊娠結(jié)局良好，避免發(fā)生中重度OHSS對HOR患者尤為重要[3]。對于HOR不孕患者，既往治療多采取常規(guī)拮抗劑方案，常規(guī)拮抗劑方案盡管可降低Gn的作用，但仍有部分患者可發(fā)展為中重度OHSS。改良超長拮抗劑方案(ISIAR)應(yīng)用于HOR不孕患者不但能降低Gn活性，還可縮短作用時間，避免中重度OHSS發(fā)生。對于ISIAR治療HOR不孕既往多研究其受精、妊娠情況，極少涉及其對卵泡微環(huán)境的影響，我院于2015年7月至2020年6月將ISIAR應(yīng)用于HOR不孕的治療，在研究其受精、妊娠情況的同時，評價對其對卵泡微環(huán)境的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2015年7月至2020年6月于我院治療HOR不孕患者94例，納入標(biāo)準(zhǔn)：獲卵數(shù)>15枚的HOR且不孕[4]；輸卵管或男方因素不孕；行IVF/ICSI首次助孕；子宮形態(tài)、排卵功能正常；均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他因素不孕；本研究方案使用史；子宮內(nèi)膜疾病或病史；本研究藥物敏感；內(nèi)分泌疾病；肝腎功能不全。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為ISIAR組與對照組各47例，兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究經(jīng)本院醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法

1.2.1對照組 對照組給予常規(guī)拮抗劑方案。月經(jīng)周期2 d給予注射用重組人促卵泡激素[生產(chǎn)廠家：Merck Serono S.p.A.(意大利)；注冊證號：S20110006；規(guī)格：5.5毫克(75IU)/支]啟動，起始劑量：75～112.5 U，按照血清激素及卵泡發(fā)育情況對注射用重組人促卵泡激素用量進(jìn)行調(diào)整。4 d后行血清激素、陰道超聲檢查，若優(yōu)勢卵泡直徑或主導(dǎo)卵泡直徑分別在12、14 mm及以上，且血清E2達(dá)1100 pmol/L水平，則給予注射用醋酸西曲瑞克[生產(chǎn)廠家：Baxter Oncology GmbH(德國)；注冊證號：H20050128；規(guī)格：0.25 mg]皮下注射，劑量：0.25 mg。待主導(dǎo)卵泡(至少2個)經(jīng)線達(dá)18 mm及以上時，給予人絨毛膜促性腺激素(HCG)扳機(jī)，劑量：6000～1000 U。若注射HCG時患者血清E2水平在22000 pmol/L以上，則以HCG(劑量：2000 U)、注射用醋酸曲普瑞林[生產(chǎn)廠家：Ferring GmbH(德國)；批準(zhǔn)文號：H20090256；規(guī)格：3.75 mg/支](劑量：0.2 mg)雙扳機(jī)。

1.2.2ISIAR組 ISIAR組給予ISIAR。排卵后7 d給予注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球(生產(chǎn)廠家：上海麗珠制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：0H89522；規(guī)格：每瓶含醋酸亮丙瑞林3.75 mg)1.875 mg皮下注射，3周后再次給予相同劑量注射，于3～4周行血清激素、陰道超聲檢查，滿足降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后給予人絕經(jīng)促性腺激素(HMG)啟動，劑量：150～225 U/d，5 d后給予血清激素、陰道超聲檢查結(jié)果調(diào)整劑量。待主導(dǎo)卵泡(至少2個)直徑≥18 mm時，給予HCG扳機(jī)，劑量：6000～1000U。

兩組均于扳機(jī)后1～1.5 d經(jīng)陰道超聲穿刺取卵，然后嚴(yán)格按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[5]進(jìn)行體外受精及胚胎移植。卵裂期后對受精率情況進(jìn)行評估，選擇優(yōu)質(zhì)胚胎1～2枚植入宮腔。取卵后肌注黃體酮支持黃體功能，劑量20 mg/d，共17 d。

1.3 觀察指標(biāo)觀察兩組Gn使用、獲卵數(shù)及受精情況；肌肉注射Gn、HCG日血清腫瘤壞死因子(TNF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及基質(zhì)金屬蛋白酶3(MMP-3)水平；妊娠結(jié)局及中重度OHSS發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以n(%)表示，比較采用χ2檢驗。檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組Gn使用、獲卵及受精情況比較ISIAR組受精率、優(yōu)質(zhì)受精卵率均大于對照組，Gn使用時間、Gn使用量、獲卵數(shù)、移植受精卵數(shù)均小于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組Gn使用、獲卵及受精情況比較

2.2 兩組血清TNF、VEGF、MMP-3水平比較肌肉注射Gn、HCG日，ISIAR組血清TNF水平均高于對照組，VEGF、MMP-3水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清TNF、VEGF、MMP-3水平比較

2.3 兩組妊娠結(jié)局及中重度OHSS發(fā)生情況比較ISIAR組臨床妊娠率、正常妊娠率均大于對照組，中重度OHSS率小于對照組(P<0.05)。兩組異位妊娠率、早期流產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組妊娠結(jié)局及中重度OHSS發(fā)生情況比較 [n(%)]

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-a、小劑量HCG聯(lián)合拮抗劑方案盡管可使多數(shù)患者獲益，但因其對垂體具有較強(qiáng)的抑制作用，常易影響卵巢及黃體功能，延長Gn應(yīng)用時間并增加其用量，不可避免引發(fā)多卵泡發(fā)育及中重度OHSS[6，7]。ISIAR是建立在傳統(tǒng)拮抗劑方案基礎(chǔ)上的新型拮抗劑方案，可在排卵時若針對HOR縮短Gn應(yīng)用時間，減少其用量，并以GnRH-a進(jìn)行扳機(jī)，從而預(yù)防中重度OHSS發(fā)生[8]。ISIAR可實現(xiàn)充分降調(diào)，改善E2等雌激素水平，提高子宮內(nèi)膜容受性，后移著床窗，促進(jìn)妊娠正常進(jìn)行[9]。ISIAR無需等待垂體受體脫敏，短時間即可發(fā)揮抑制Gn效能，且不會過度抑制垂體，從而有效避免消耗Gn，縮短治療時間[10]。

卵泡微環(huán)境改變是影響其發(fā)育的重要因素[11]。在Gn作用下，HOR不孕患者血清細(xì)胞因子水平存在著程度不同的變化，并對卵母細(xì)胞發(fā)育及受精、妊娠的正常進(jìn)行產(chǎn)生較大的影響[12]。TNF在細(xì)胞增殖、凋亡進(jìn)程中具有重要作用。在卵巢內(nèi)，TNF多由巨噬細(xì)胞等分泌，可經(jīng)抑制生成E2及雄烯二酮干預(yù)卵泡發(fā)育[13]。VEGF可促進(jìn)生成卵泡周圍血管，誘導(dǎo)LH、FSH等激素作用正常發(fā)揮，維持卵泡發(fā)育正常進(jìn)行。其水平升高可導(dǎo)致卵泡異常發(fā)育，并影響受精及妊娠進(jìn)程[14]。MMP-3可經(jīng)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑及分解，維持卵巢組織成分的動態(tài)平衡，促進(jìn)黃體、卵泡正常功能的發(fā)揮。其水平異常改變可影響卵母細(xì)胞發(fā)育、受精及妊娠的正常進(jìn)行[15]。研究證明，HOR不孕患者血清MMP-3水平多異常升高，且其水平與HOR嚴(yán)重程度正相關(guān)[16]。

本研究中，ISIAR組受精率、優(yōu)質(zhì)受精卵率、臨床妊娠率、正常妊娠率均大于對照組，Gn使用時間、Gn使用量、獲卵數(shù)、移植受精卵數(shù)及中重度OHSS率均小于對照組，提示與常規(guī)拮抗方案相比較，ISIAR可有效拮抗Gn，抑制多卵泡發(fā)育，提高受精、妊娠質(zhì)量，避免中重度OHSS發(fā)生。本研究中，肌注Gn、HCG日，ISIAR組血清TNF水平均高于對照組，血清VEGF、MMP-3水平均低于對照組，提示相較于常規(guī)拮抗方案，ISIAR具有更強(qiáng)的調(diào)節(jié)血清TNF、VEGF、MMP-3水平，維持卵泡正常微環(huán)境的能力。本研究中，兩組異位妊娠率、早期流產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示ISIAR并不增加HOR不孕患者不良妊娠發(fā)生率。

綜上，ISIAR應(yīng)用于HOR不孕患者可降低HOR，增加受精率、優(yōu)質(zhì)受精卵率，改善血清相關(guān)因子水平及妊娠結(jié)局，降低中重度OHSS發(fā)生率。