文 璐，劉元明

(四川省彭州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 611930)

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)侵襲性強，進展迅速，多數(shù)患者已無法手術(shù)治療，只能保守治療[1]?；熓荖SCLC保守治療的重要選擇，該療法盡管可縮減病灶體積，延長患者生命，但一二線治療療效并不顯著，且常易導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)[2]。分子靶向藥物可特異性結(jié)合腫瘤細胞致癌位點，導(dǎo)致細胞特異性凋亡，毒副作用小，患者接受度高[3]。資料顯示，作為分子靶向藥物，鹽酸安羅替尼在NSCLC治療上優(yōu)勢明顯[4]。我院將鹽酸安羅替尼應(yīng)用于NSCLC的臨床治療，以評價其療效及安全性，為該病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料2015年1月至2018年12月在我院治療NSCLC患者146例，納入標準：經(jīng)影像學(xué)診斷，根據(jù)其特點確定為NSCLC；無法行手術(shù)治療；接受≥2種系統(tǒng)化療后進展或復(fù)發(fā)；排除標準：間變性淋巴瘤激酶(ALK)、表皮生長因子受體(EGFR)檢測陽性；中央型肺鱗癌；本研究藥物不耐受；預(yù)期生存<3個月；合并其他癌癥；肝腎功能異常；依從性差。按照隨機數(shù)字表法分為試驗組與對照組各73例，兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者知情同意。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 方法對照組行NP方案化療：長春瑞濱(商品名：諾維本；生產(chǎn)廠家：法國皮爾法伯制藥公司；批號：20141026053)25 mg/m2，靜脈滴注，d1、d8；順鉑(商品名：鉑龍；生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司；批號：20141007057)75 mg/m2，靜脈滴注，d1、d2.21 d為1個化療周期。試驗組在對照組基礎(chǔ)上行鹽酸安羅替尼治療。鹽酸安羅替尼膠囊(商品名：?？删S；生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司；批號：2014114509)：口服，12 mg/次，1次/天，連續(xù)口服14 d后停用7 d，共42 d。若患者出現(xiàn)3～4級出血、蛋白尿及肝功能異常暫停鹽酸安羅替尼，待不良反應(yīng)降低至2級以下后，下調(diào)一個劑量后繼續(xù)治療。兩組均行3個化療周期治療。

1.3 觀察指標①治療前后，觀察兩組氧飽和度(SpO2)、血氧飽和度(SaO2)及最大通氣量(MVV)等肺功能指標；②T細胞水平；③血清血清細胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)、癌胚抗原(CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)等腫瘤標志物水平；④肺空洞；毒性反應(yīng)等指標；⑤中位無進展生存期(mPFS)、總生存期(OS)。肺功能指標以肺功能檢測儀進行檢測。抽取清晨空腹靜脈血5 ml，離心后靜置取上層血清置入冰箱備用，T細胞水平以流式細胞儀檢測，Cyfra21-1、CEA、NSE、Pro-GRP以ELISA法檢測。肺空洞行胸部平片檢查，若肺野見空洞性病灶，則評價為肺空洞。毒性反應(yīng)依據(jù)CTCAE V4.03[5]評價。⑥療效評價標準[6]包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD)等內(nèi)容?？陀^緩解率(ORR)為CR率與PR率之和。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以n(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組肺功能指標比較治療后，兩組肺功能指標均較治療前增加(P<0.05)；且試驗組各指標大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組肺功能指標比較

2.2 兩組T細胞比較治療后，除CD8+降低外，兩組T細胞均治療前升高(P<0.05)；試驗組除CD8+低于對照組，其他T細胞均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表3。

表3 兩組T細胞比較

2.3 兩組腫瘤標志物比較治療后，兩組Cyfra21-1、CEA、NSE、Pro-GRP均較治療前減小，且試驗組小于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組腫瘤標志物比較

2.4 兩組毒性反應(yīng)及肺空洞比較兩組毒性反應(yīng)及肺空洞發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。表5。

表5 兩組毒性反應(yīng)比較 [n(%)]

2.5 兩組治療結(jié)局比較試驗組ORR、mPFS及OS高于對照組(P<0.05)。表6。

表6 兩組治療結(jié)局比較

3 討論

降低腫瘤負荷，避免其遠處轉(zhuǎn)移是NSCLC治療的關(guān)鍵[7]。作為標準化療方案，NP方案三線化療可使部分NSCLC患者獲益。長春瑞濱可經(jīng)多種路徑對微管蛋白聚合進行干預(yù)，并在抑制形成微管的同時，加快其解聚進程，影響腫瘤細胞增殖，使其有絲分裂停滯于中期，并最終凋亡[8]。長春瑞濱可干預(yù)血管內(nèi)皮細胞或促進其凋亡，誘導(dǎo)血管內(nèi)源性抑制劑生成，降低血小板反應(yīng)蛋白水平，抑制生成腫瘤新生血管，抑制病灶生長[9]。長春瑞濱可還可調(diào)節(jié)機體免疫，并經(jīng)影響內(nèi)皮祖細胞、缺氧誘導(dǎo)因子-1α等路徑發(fā)揮抗癌活性[10]。聯(lián)合使用長春瑞濱、順鉑，能夠發(fā)揮二者共同優(yōu)勢，在優(yōu)勢互補的基礎(chǔ)上，互相協(xié)調(diào)，提高抗腫瘤效應(yīng)[11]。NP方案化療細胞毒性較強，可誘發(fā)氧化應(yīng)激，釋放氧自由基，損傷正常細胞，抑制機體免疫功能，并出現(xiàn)多種毒性反應(yīng)，且隨著治療時間延長，機體免疫功能抑制及毒性反應(yīng)也逐漸加重[12]。

鹽酸安羅替尼為酪氨酸激酶抑制劑，可多靶點作用于血小板源性生長因子受體(PDGFR)、血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)等受體，影響其下游信號通道，抑制內(nèi)皮細胞增殖，降低其遷移能力，干預(yù)管腔形成，抑制生成腫瘤血管，減少腫瘤血供[13]。鹽酸安羅替尼可經(jīng)c-Kit激酶影響腫瘤細胞多種生理進程，干預(yù)其正常生理活動，從而促進其凋亡。鹽酸安羅替尼可特異性高表達于腫瘤細胞，不表達或極少表達于正常細胞，故其細胞毒性較低[14]。本研究治療后，試驗組肺功能、ORR、mPFS及OS均優(yōu)于對照組，提示鹽酸安羅替尼可降低腫瘤負荷，改善患者肺功能，提高療效。

免疫功能紊亂是NSCLC發(fā)生發(fā)展的重要因素，腫瘤細胞可激發(fā)免疫逃逸機制，進攻免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)免疫功能紊亂[15]。T細胞是機體免疫的關(guān)鍵組成，其水平改變直接影響免疫功能。因任何一個T細胞均可在其細胞膜上對CD3+進行表達，故CD3+數(shù)目與T細胞數(shù)目互相對應(yīng)，二者總數(shù)目相等。CD4+可經(jīng)誘導(dǎo)細胞因子產(chǎn)生，趨化因子激活及募集靶細胞等路徑調(diào)控細胞免疫[16]。CD8+可特異性識別內(nèi)源性抗原肽，殺傷靶細胞，并可經(jīng)參與抑制CD4+活性，調(diào)節(jié)細胞免疫[17]。通常CD4+/CD8+維持動態(tài)平衡，其水平降低預(yù)示機體免疫失常，無法有效對惡性腫瘤構(gòu)成威脅，致使其迅速進展。本研究治療后，試驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD8+均較對照組顯著改善，說明鹽酸安羅替尼可殺滅NSCLC細胞，改善機體免疫。

腫瘤標志物是腫瘤診斷、療效監(jiān)測的重要指標。Cyfra21-1通常少量表達于氣道鱗狀上皮，該上皮癌變后，即可啟動蛋白酶激活效應(yīng)，使活性蛋白酶作用于細胞角蛋白，使其迅速降解，降解后其片段可快速入血，提高血清Cyfra21-1水平[18]。作為糖蛋白，CEA可誘導(dǎo)腫瘤細胞間互相黏附，促進其進展及轉(zhuǎn)移[19]。NSE為酸性蛋白酶，通常高表達于神經(jīng)內(nèi)分泌、神經(jīng)外胚層組織腫瘤[20]。Pro-GRP多表達于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞，其癌變可促進GRP大量生成，誘導(dǎo)腫瘤進展[21]。本次研究中，經(jīng)治療，試驗組各腫瘤標志物血清水平均較對照組低，說明鹽酸安羅替尼可控制病情，抑制腫瘤標志物產(chǎn)生，使其血清水平顯著降低。本研究兩組各毒性反應(yīng)發(fā)生率均無差異，提示鹽酸安羅替尼毒性反應(yīng)小。兩組肺空洞發(fā)生率均無差異，說明與NP方案相比較，鹽酸安羅替尼治療NSCLC在促進肺空洞修復(fù)方面作用并不顯著。

總之，鹽酸安羅替尼可改善患者機體免疫，抑制腫瘤標志物生成，提高肺功能，療效顯著，且未顯著增加毒副作用。