何 豐，高 潔，吳燕平，楊曉平，曾元海

(四川省宜賓市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 宜賓 644000)

調(diào)查顯示，我國每年新發(fā)腦卒中患者達到250萬，腦血管病患者每年因腦卒中導(dǎo)致死亡的人數(shù)已經(jīng)達到150萬[1，2]。相關(guān)流行病學研究[3]指出，我國腦血管病開始超過心臟病以及癌癥，成為臨床病死率最高的一種疾病。腦卒中后可增加患者家庭經(jīng)濟方面的負擔，使患者產(chǎn)生肢體功能障礙與大腦認知功能損害，對其生活質(zhì)量造成嚴重影響。糖尿病屬于缺血性腦卒中主要獨立危險因素[4，5]。有效控制管理血糖，能夠降低心腦血管事件風險，提高患者生存率。二甲雙胍被認為是治療2型糖尿病患者一線用藥，美國糖尿病學會指南明確提出，確診糖尿病后，需要立即予以生活方式干預(yù)以及二甲雙胍治療。對糖尿病患者予以二甲雙胍進行強化治療，不僅可降低大約42%糖尿病所致死亡率，同時亦能降低39%左右心肌梗死以及41%左右腦卒中發(fā)生率[6]。為進一步了解二甲雙胍對2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者的療效，本文以2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者為對象開展研究，希望為臨床提供一定指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年3月至2019年9月我院收治的200例2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者。納入標準：①與2020年版ADA(美國糖尿病協(xié)會)糖尿病診斷標準[7]相符：空腹血糖(FPG)水平≥7.0 mmol/L并且糖化血紅蛋白(HbA1c)水平≥6.5%，于進餐后2 h血糖水平≥11.1 mmol/L；與中華醫(yī)學會第五次全國心血管病學術(shù)會議中急性缺血性腦卒中有關(guān)診斷標準[8]相符：急性起病，存在局灶性神經(jīng)損傷(一般少數(shù)存在全面神經(jīng)功能損傷)，相關(guān)癥狀與體征持續(xù)達到數(shù)小時，腦CT或磁共振成像(MRI)檢查發(fā)現(xiàn)責任病灶；②腦卒中發(fā)病至入院時間≤4.5 h；③臨床癥狀與隨訪資料完整；④對研究知情，簽署知情同意書。排除標準：①合并嚴重肝腎功能障礙；②伴隨心功能障礙、急性消化道出血、自身免疫性疾病或者血液系統(tǒng)疾??；③診斷為大面積缺血性卒中，處于昏迷狀態(tài)；④既往存在卒中病史，同時遺留較為嚴重神經(jīng)功能損傷癥狀與體征；⑤出血性腦血管?。虎迣ρ芯克幬镞^敏；⑦腫瘤患者。按隨機數(shù)字表法分為兩組各100例。兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、糖尿病病程等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。研究符合本院倫理委員會有關(guān)要求。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法

1.2.1治療方法 常規(guī)組予以常規(guī)治療：采用拜阿司匹林進行抗血小板聚集治療，應(yīng)用阿托伐他汀鈣進行調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，阿替普酶(國藥準字號：S20160055，生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim PharmaGmbH&Co.KG)靜脈溶栓0.9 mg/kg，注意在10 min內(nèi)完成10%靜脈注射，剩下90%則于1 h內(nèi)滴注完，予以對癥支持治療等；同時指導(dǎo)患者控制合理飲食、適量鍛煉，每晚采取皮下注射方式予以甘精胰島素[國藥準字：J20140052，生產(chǎn)廠家：賽諾菲(北京)制藥有限公司]治療，起始劑量控制為0.2 U/(kg·d)，目標為降低FPG至3.9～7.0 mmol/L，結(jié)合FPG情況隨時調(diào)整劑量。二甲雙胍組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，立即予以患者二甲雙胍緩釋片(國藥準字：H20050699，生產(chǎn)廠家：上海上藥信誼藥廠有限公司)進行干預(yù)治療，2次/天，每次1 g，注意整片吞服，并且于進食時或餐后服。所有患者嚴格監(jiān)測肝腎功能與尿常規(guī)，對于急性期(7 d內(nèi))血壓值在180/110 mmHg以上患者，應(yīng)指導(dǎo)其服用硝苯地平片(國藥準字：H20068147，生產(chǎn)廠家：上海世康特制藥有限公司)進行臨時降壓處理，余暫觀察并監(jiān)測血壓；恢復(fù)期則指導(dǎo)其服用左旋氨氯地平[國藥準字：H19991083，生產(chǎn)廠家：施慧達藥業(yè)集團(吉林)有限公司]，以控制血壓值低于140/90 mmHg。兩組均以連續(xù)治療6個月為1療程，門診隨訪6個月，無失訪病例。

1.2.2檢測方法 分別在治療前與治療后6個月，通過全自動生化儀(型號：日立7600)，進行FPG、血脂[總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)]檢測；通過高效液相色譜儀(型號：日本島津LC-10AD VP)進行HbA1c檢測；以血流變分析儀(型號：濟南格利特LB-2A)進行血液黏度檢測；以酶聯(lián)免疫吸附法進行血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)檢測，相關(guān)試劑盒來自上海超研生物科技有限公司。

1.3 觀察指標比較兩組治療前后FPG、HbA1c、hs-CRP、血脂(TC、HDL-C、LDL-C、TG)、血液黏度(血細胞比容、血漿黏度、全血低切黏度與全血高切黏度)、美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分、改良Rankin量表(mRS)評分、Barthel指數(shù)。經(jīng)規(guī)范化培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)生進行NIHSS評分、MoCA評分、mRS評分及Barthel指數(shù)評分。NIHSS共45分，患者評分越低表示神經(jīng)功能損傷程度越輕；MoCA共30分，患者評分越低表示認知功能改善情況越差；mRS評分范圍0～5分，分為6個等級，0分表示無癥狀，1分表示有癥狀但是無殘障，2～5分依次表示輕度、中度、中重度以及重度殘障；Barthel指數(shù)0～100分，患者評分越高說明生活能力越強[9，10]。

1.4 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以n(%)表示，比較采用χ2檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后FPG、HbA1c、hs-CRP比較兩組治療前FPG、HbA1c、hs-CRP比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；二甲雙胍組治療后FPG、HbA1c、hs-CRP水平明顯低于常規(guī)組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后FPG、HbA1c、hs-CRP比較

2.2 兩組治療前后血脂比較兩組治療前血脂指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；二甲雙胍組治療后TC、LDL-C、TG水平明顯低于常規(guī)組，HDL-C水平明顯高于常規(guī)組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血脂比較 (mmol/L)

2.3 兩組治療前后血液黏度比較兩組治療前血液黏度比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；二甲雙胍組治療后血細胞比容、血漿黏度、全血低切黏度以及全血高切黏度均明顯低于常規(guī)組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血液黏度比較

2.4 兩組治療前后神經(jīng)功能損傷比較兩組治療前NIHSS評分、mRS評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；二甲雙胍組治療后NIHSS評分、mRS評分顯著低于常規(guī)組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后神經(jīng)功能損傷比較 (分)

2.5 兩組治療前后認知功能與生活能力比較兩組治療前MoCA評分、Barthel指數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；二甲雙胍組治療后MoCA評分、Barthel指數(shù)明顯高于常規(guī)組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組治療前后認知功能與生活能力比較 (分)

3 討論

以往研究[11]認為，胰島素抵抗屬于糖尿病患者產(chǎn)生心腦血管疾病的重要中間橋梁，肥胖被認為是心腦血管疾病發(fā)生獨立危險因素。采用二甲雙胍不僅可以降低血糖，同時還能通過提高胰高血糖素樣肽1(GLP-1)表達水平，優(yōu)化胰島B細胞正常分泌功能，有效改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，為當前降糖作用最理想的一種口服藥[12]。本研究中，二甲雙胍組FPG、HbA1c明顯低于對照組，與柴紅等[13]研究觀點一致。說明二甲雙胍可有效降低2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者血糖水平。二甲雙胍屬于降糖藥物，能夠有效減小糖尿病伴腦卒中風險。當前，臨床尚未明確二甲雙胍對2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者神經(jīng)系統(tǒng)損傷的治療效果及對其生活質(zhì)量的干預(yù)作用，關(guān)于這方面的研究較少。Wahlqvist等[14]實驗指出，二甲雙胍能對新神經(jīng)元生長起到促進作用，提示二甲雙胍或相關(guān)類似物質(zhì)可能作為某些疾病(包括缺血性卒中以及阿爾茨海默病)患者中樞神經(jīng)治療過程中的候選藥物。

hs-CRP屬于典型炎癥指標，通常和腦血管病變存在密切聯(lián)系，能夠?qū)ρ軆?nèi)皮功能造成損害，促使單核巨噬細胞得到激活，導(dǎo)致或加重機體炎癥，提高腦血管病變率。本研究中，二甲雙胍組hs-CRP水平顯著低于常規(guī)組，提示二甲雙胍可協(xié)同促進2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者炎癥恢復(fù)，減輕腦損傷。對于糖尿病患者而言，脂質(zhì)代謝紊亂為引發(fā)腦血管疾病主要病理基礎(chǔ)，臨床調(diào)整血脂水平一般通過改變患者生活方式、給予他汀類藥物。2 型糖尿病容易產(chǎn)生脂質(zhì)三聯(lián)征(主要指高TG血癥、高LDL-C與低HDL-C血癥)。相關(guān)報道指出，糖尿病患者異常增多的脂質(zhì)大量沉積于患者血管壁，可促進動脈粥樣硬化斑塊產(chǎn)生，容易引發(fā)心腦血管病變與腎病等[15]。有研究[16]稱，二甲雙胍能夠預(yù)防糖尿病所致大血管或者微血管病變，減輕高胰島素血癥，優(yōu)化胰島素抵抗以及血脂代謝狀態(tài)，有效逆轉(zhuǎn)糖尿病。亦有研究[17]認為，二甲雙胍可以降低肝糖輸出，加快胰島素受體結(jié)合，促進糖脂代謝，抑制肝脂肪變，減少肝糖原輸出，降低腸道葡萄糖攝取量，且提高其利用率，減少低密度脂蛋白以及膽固醇生成，優(yōu)化脂代謝情況。本研究中，二甲雙胍組TC、LDL-C、TG水平明顯低于常規(guī)組，且HDL-C水平明顯更高，與上述研究觀點相符，證實二甲雙胍可協(xié)同改善2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者血脂代謝。大多數(shù)2型糖尿病患者處于血液高凝狀態(tài)，故面臨較高血栓形成風險，血液黏度一般由血漿黏度以及血細胞(比如紅細胞、血小板)決定，如果糖代謝異常，體內(nèi)紅細胞聚集能力將提升，出現(xiàn)血小板高黏附現(xiàn)象，導(dǎo)致全血黏度升高，造成微循環(huán)障礙，引發(fā)缺血性腦卒中。本研究中，二甲雙胍組血細胞比容、血漿黏度、全血低切與高切黏度顯著低于常規(guī)組，提示二甲雙胍可協(xié)同促進患者血液流變學的恢復(fù)。本研究顯示，二甲雙胍組NIHSS評分、mRS評分明顯低于常規(guī)組，且MoCA評分、Barthel指數(shù)明顯更高，表明二甲雙胍的使用能夠有效促進2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能恢復(fù)，減輕認知功能障礙，提高其生活能力。

綜上，對2型糖尿病伴缺血性腦卒中患者采用二甲雙胍進行干預(yù)治療，可對神經(jīng)功能、認知功能以及生活能力恢復(fù)起到積極促進作用，可能與其協(xié)同降血糖、減輕炎癥、改善血脂代謝與血液流變學有關(guān)。