鄧曉君

【關(guān)鍵詞】 達(dá)格列凈片 2型糖尿病 肝病 肝功能 血管內(nèi)皮功能

[Abstract] Objective： To observe the effect of Dapagliflozin Tablets combined with routine hypoglycemic on liver function and vascular endothelial function in young patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） complicated with liver disease. Method： A total of 108 young T2DM patients with liver disease admitted to our hospital from January to June 2020 were selected as the research objects. The patients were divided into routine hypoglycemic group and combined hypoglycemic group by envelope random number method， 54 patients in each group. The routine hypoglycemic group was given Metformin to control blood glucose， and the combined hypoglycemic group was given Dapagliflozin Tablets to control blood glucose on the basis of the routine hypoglycemic group， two groups were treated for 4 weeks. The curative effect and the occurrence of adverse symptoms in two groups were observed. Blood glucose， liver function and endothelial function were compared between two groups before and after treatment. Result： The total effective rate of the combined hypoglycemic group was 96.30%， which was higher than 85.19% of the conventional hypoglycemic group， the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of fasting blood glucose， 2 h postprandibular blood glucose， AST， ALT， GGT and TXB2 in two groups were lower than those of before treatment， and the above indexes in the combined hypoglycemic group were lower than those in the routine hypoglycemic group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of PGI2， ET-1 and 6-Keto-PGF1α in two groups were higher than those of before treatment， and the combined hypoglycemic group were higher than those of the routine hypoglycemic group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reaction in the routine hypoglycemic group was 11.11%， compared with 9.26% in the combined hypoglycemic group， the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： On the basis of conventional hypoglycemic therapy combined with Dapagliflozin Tables in the treatment of young patients with T2DM complicated with liver disease， it can effectively control the blood glucose level， improve liver function and vascular endothelial function.

[Key words] Dapagliflozin Tablets Type 2 diabetes mellitus Liver disease Liver function Vascular endothelial function

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.21.004

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是以血糖水平異常引起一系列代謝異常的疾病，呈年輕化發(fā)展趨勢(shì)[1-2]。除糖尿腎病外，糖尿肝病也屬于常見(jiàn)的T2DM合并癥，控制T2DM并發(fā)肝病進(jìn)展需注重血糖管理，需要降糖藥物維持穩(wěn)定的血糖水平。二甲雙胍為目前T2DM臨床最常見(jiàn)降糖藥物，但單用二甲雙胍降糖的效果并不佳[3]。達(dá)格列凈片作為投入市場(chǎng)的新型降糖藥物，在產(chǎn)生降糖效果的同時(shí)，還具有潛在的肝腎保護(hù)功能，如可有效改善肝功能指標(biāo)和血管內(nèi)皮功能，應(yīng)用在T2DM并發(fā)肝病治療中可起到一定的臨床效果[4-5]。本研究觀察常規(guī)降糖基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈片對(duì)青年2型糖尿?。═2DM）并發(fā)肝病的臨床療效，并分析其對(duì)患者肝功能與血管內(nèi)皮功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年1-6月本院收治的108例青年T2DM并肝病患者為研究對(duì)象。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合T2DM的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②合并肝病，肝功能指標(biāo)明顯異常;③18～35周歲。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往降糖藥物應(yīng)用史;②其他嚴(yán)重器質(zhì)（如心、肺、腎等）疾病;③交流障礙，如精神性疾病、語(yǔ)言溝通不利;④非首次確診;⑤對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏。采用信封隨機(jī)數(shù)字表法分為常規(guī)降糖組和聯(lián)合降糖組，每組54例?；颊吆炇鹧芯恐橥鈺?shū)，研究獲醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 常規(guī)降糖組和聯(lián)合降糖組均實(shí)施常規(guī)臨床治療方案，包括血壓管理、糖尿病飲食指導(dǎo)（低鹽、優(yōu)質(zhì)低蛋白）和科學(xué)運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。常規(guī)降糖組予以鹽酸二甲雙胍緩釋片[生產(chǎn)廠家：默克制藥（江蘇）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20171052，規(guī)格：0.5 g×30片/盒]降糖，餐后口服，0.25 g/次，3次/d，持續(xù)4周。聯(lián)合降糖組予以二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈片[生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040，規(guī)格：10 mg（以C21H25ClO6計(jì)]控制血糖，餐后口服，10 mg/次，1次/d，持續(xù)4周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組的治療效果，顯效：血糖和肝功能指標(biāo)均得到明顯控制，即空腹血糖和餐后2 h血糖下降幅度≥30%，且肝功能異常指標(biāo)恢復(fù)正常;有效：血糖和肝功能指標(biāo)均得到控制，即空腹血糖和餐后2 h血糖下降幅度達(dá)到10%～29%，且肝功能異常指標(biāo)有改善;無(wú)效：血糖和肝功能指標(biāo)均控制無(wú)效，即空腹血糖水平和餐后2 h血糖水平的下降幅度<10%，且肝功能無(wú)改善或惡化[7]?？傆行?顯效+有效。（2）比較兩組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)，于治療前和治療4周后測(cè)定空腹血糖及餐后2 h血糖水平。（3）比較兩組治療前后肝功能指標(biāo)，于治療前和治療4周后測(cè)定AST、GGT和ALT水平。（4）比較兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，于治療前和治療4周后測(cè)定6-keto-PGF1α、ET-1、PGI2、TXB2等血管內(nèi)皮功能指標(biāo)參數(shù)。（5）比較兩組不良反應(yīng)情況，包括尿頻、低血糖、多尿、尿路感染。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 常規(guī)降糖組54例，男29例，女25例;年齡22～34歲，平均（28.21±2.34）歲。聯(lián)合降糖組54例，男28例，女26例;年齡20～35歲，平均（28.25±2.28）歲。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 聯(lián)合降糖組治療總有效率為96.30%，高于常規(guī)降糖組的85.19%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.230，P=0.039），見(jiàn)表1。

2.3 兩組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較 治療前，兩組空腹血糖、餐后2 h血糖水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組空腹血糖、餐后2 h血糖水平均低于治療前，且聯(lián)合降糖組上述指標(biāo)均低于常規(guī)降糖組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.5 兩組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前，兩組TXB2、PGI2、ET-1、6-keto-PGF1α水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組TXB2水平均低于治療前，且聯(lián)合降糖組低于常規(guī)降糖組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組PGI2、ET-1、6-keto-PGF1α水平均高于治療前，且聯(lián)合降糖組均高于常規(guī)降糖組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 常規(guī)降糖組不良反應(yīng)發(fā)生率為11.11%，與聯(lián)合降糖組的9.26%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.094，P=0.908），見(jiàn)表5。

3 討論

T2DM占所有糖尿病的90%以上，T2DM患者并發(fā)腎病、腹部肥胖等代謝綜合征占比可達(dá)70%以上[8]。近年流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，T2DM患者并發(fā)肝病可達(dá)20%，其主要原因在于胰島素抵抗導(dǎo)致肝脂肪組織增多，影響肝臟血液供應(yīng)和神經(jīng)分布，導(dǎo)致肝功能受損從而誘發(fā)肝損傷性疾病[9]。從目前T2DM合并肝病的臨床治療方案來(lái)看，仍然以血糖控制為首選，其主要目的在于控制血糖水平，防止血糖異常加劇肝病進(jìn)展，故治療T2DM合并肝病必須注重對(duì)血糖水平的良好控制[10]。二甲雙胍主要通過(guò)提升胰島素水平來(lái)促進(jìn)機(jī)體攝取和利用葡萄糖，從而產(chǎn)生一定的降糖效果[11]。文獻(xiàn)[12]顯示，單純二甲雙胍應(yīng)用于T2DM具有較佳臨床效果，但對(duì)于發(fā)展至T2DM合并肝病患者的血糖控制效果欠佳，故臨床多配合其他藥物提升血糖控制效果。

Na-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）是一種高效葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)，其可促進(jìn)原尿中大部分葡萄糖被重吸收，同時(shí)其也可阻斷近曲小管葡萄糖的釋放，故為血糖控制的另一個(gè)臨床靶點(diǎn)[13]。達(dá)格列凈片是一種與二甲雙胍作用機(jī)制完全不同的新型降糖藥物，通過(guò)抑制SGLT2表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)血糖控制[14]。正是由于達(dá)格列凈片的這種不依賴(lài)胰島素的獨(dú)特降糖作用機(jī)制，故其也可與其他作用機(jī)制降糖類(lèi)藥物聯(lián)合應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合降糖組的治療總有效率高于常規(guī)降糖組，且血糖改善情況也優(yōu)于常規(guī)降糖組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示常規(guī)降糖基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈片治療青年T2DM并發(fā)肝病的效果確切，可有效控制血糖水平，這與文獻(xiàn)[15-16]研究結(jié)果吻合。

在健康人體血清中，ALT、AST、GGT通常含量很低，但當(dāng)人體肝功能發(fā)生損傷或發(fā)生病變時(shí)，其活性表達(dá)會(huì)迅速升高[17-18]。本研究中，常規(guī)降糖基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈片可改善青年T2DM并發(fā)肝病患者的血清ALT、AST、GGT異常表達(dá)，提示常規(guī)降糖基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈片可有效改善青年T2DM并發(fā)肝病患者的肝功能。國(guó)外臨床研究顯示，達(dá)格列凈片治療T2DM并發(fā)肝病可顯著改善肝功能指標(biāo)[19]。Kwon等[20]研究推測(cè)其可能機(jī)制主要包括兩個(gè)方面：其一，達(dá)格列凈片聯(lián)合常規(guī)降糖藥物可提升降糖效果，抑制異常血糖水平對(duì)肝的損傷;其二，肝內(nèi)臟脂肪積累是T2DM患者長(zhǎng)期肝腎損傷事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而達(dá)格列凈片獨(dú)特作用機(jī)制可降低胰島素抵抗所導(dǎo)致的肝內(nèi)臟脂肪積累。

心血管事件是T2DM終末期常見(jiàn)并發(fā)癥，改善內(nèi)皮血管功能有助于降低T2DM并發(fā)肝病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[21]。TXA2和PGI2均為內(nèi)皮血管功能常見(jiàn)參數(shù)指標(biāo)，兩者分別具促血小板聚集作用和舒張血管作用，正常機(jī)體中的TXA2/PGI2處于動(dòng)態(tài)平衡，然而當(dāng)異常生理作用時(shí)，如T2DM發(fā)病時(shí)，TXA2的表達(dá)會(huì)顯著增加，PGI2會(huì)顯著降低，從而打破血管系統(tǒng)平衡，導(dǎo)致血管性的血液流變學(xué)障礙[22]。另外，ET-1作為是血管內(nèi)皮細(xì)胞生成的重要因子，在一定的程度上反映了內(nèi)皮細(xì)胞損傷的程度[23]。而6-keto-PGF1α作為多功能的內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，是內(nèi)皮細(xì)胞生理功能的調(diào)節(jié)細(xì)胞因子[24]。本研究結(jié)果顯示，常規(guī)降糖基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈片可有效改善青年T2DM并發(fā)肝病患者的血管內(nèi)皮功能，這可能在預(yù)防T2DM并發(fā)肝病患者心血管事件發(fā)生中有重要的意義。但其實(shí)達(dá)格列凈片獨(dú)特作用機(jī)理也有可以預(yù)見(jiàn)的副作用，如其抑制原尿中葡萄糖的重吸收，這可導(dǎo)致原尿中葡萄糖進(jìn)入終尿，這可導(dǎo)致排尿后尿道殘留葡萄糖增加，易滋生細(xì)菌而使尿路感染[25-26]。本研究在臨床用藥安全性上并未體現(xiàn)這個(gè)結(jié)果，這可能與本研究樣本量較小有關(guān)，這仍需后續(xù)進(jìn)一步分析。

綜上所述，常規(guī)降糖基礎(chǔ)上聯(lián)合達(dá)格列凈片治療青年T2DM并發(fā)肝病的效果確切，可有效控制血糖水平，改善肝功能和血管內(nèi)皮功能，在青年T2DM并發(fā)肝病臨床治療中具有較高的臨床價(jià)值。

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（收稿日期：2020-09-09） （本文編輯：姬思雨）