馮麗娟 謝建立 花雪嬌

【關(guān)鍵詞】 索拉非尼 肝動脈灌注化療 晚期肝癌

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Sorafenib combined with hepatic artery infusion chemotherapy on the improvement of liver function indexes and quality of life in patients with advanced liver cancer. Method： The clinical data of 60 patients with liver cancer in our hospital from January 2019 to January 2020 were retrospectively analyzed and divided into control group 1， control group 2 and study group according to treatment methods， 20 patients in each group. The control group 1 was treated with Sorafenib alone， the control group 2 was treated with hepatic artery infusion chemotherapy， and the study group was treated with Sorafenib combined with hepatic artery infusion. The indexes of liver function， the level of apoptotic factor of liver cancer tissue， the improvement of quality of life and the adverse of reaction were compared among three groups. Result： Before treatment， there were no significant differences in ALT， TBIL and ALB among three groups （P>0.05）; after 6 weeks of treatment， ALT， TBIL and ALB of the study group were higher than those of the control group 1 and 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. After 6 weeks of treatment， there were no significant differences in ALT， TBIL and ALB between the control group 1 and 2 （P>0.05）. After 6 weeks of treatment， there were statistically significant differences in ALT， TBIL and ALB among three groups （P<0.05）. The indexes of telomerase， c-Met and FasL of the study group were lower than those of the control group 1 and 2， and the index of Fas of the study group was higher than those of the control group 1 and 2， the differences were statistically significant （P<0.05）; the indexes of telomerase， c-Met and FasL of the control group 1 were higher than those of the control group 2， while the Fas of the control group 1 was lower than that of the control group 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. The improvement of quality of life of the study group was superior than those of the control group 1 and 2， and the deterioration was lower than those of the control group 1 and 2， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the stability of quality of life among three groups （P>0.05）. There was no significant differences in the incidence of adverse reactions among three groups （P>0.05）. Conclusion： The combination of Sorafenib and hepatic arterial perfusion chemotherapy in patients with advanced liver cancer can reduce the level of apoptotic factors in liver cancer tissue， and improve the quality of life， and patients with less adverse reaction， which has a high clinical application value.

[Key words] Sorafenib Hepatic arterial infusion chemotherapy Advanced liver cancer

First-author’s address： The Third People’s Hospital of Shunde District in Foshan City， Foshan 528311， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.21.006

原發(fā)性肝癌屬于一種惡性腫瘤疾病，其發(fā)病率及致死率均相對較高，且主要是由肝炎病毒感染以及酒精性肝硬化導致的，嚴重威脅患者身體健康及生命安全[1]。其中肝切除術(shù)、肝移植以及射頻消融術(shù)是較為常見的臨床治療方法，但上述方案僅對于早期肝癌患者具有較好的治療效果，而肝動脈灌注化療術(shù)是晚期肝癌患者主要的治療方法，該方法能夠使腫瘤病灶以及周圍正常的肝組織缺氧，進而死亡[2]。對于晚期肝癌患者而言，采用肝動脈灌注化療術(shù)治療腫瘤完全緩解的情況相對較少，遠期療效相對較差，存在局限性。而索拉非尼則屬于多激酶抑制劑的一種，可抗腫瘤血管生成，誘導腫瘤凋亡的效果較好[3]。有關(guān)動物實驗表明，抗血管生成對動脈腫瘤栓塞的抗復發(fā)效果較好[4]。本研究通過對晚期肝癌患者采用索拉非尼與肝動脈灌注化療相結(jié)合的方法，探討其臨床應用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月-2020年1月本院60例肝癌患者的臨床資料。納入標準：（1）經(jīng)臨床診斷均確診為原發(fā)性肝癌，且為晚期;（2）符合肝動脈灌注化療的相關(guān)指征;（3）預計生存期≥12周;（4）臨床資料完整。排除標準：（1）合并心臟疾病或腎功能不全;（2）肝功能不全或凝血功能障礙;（3）碘過敏或糖尿病、高血壓病史;（4）合并惡液質(zhì)或多器官功能衰竭。依據(jù)治療方法分為對照1組、對照2組和研究組，每組20例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 對照1組采用單純索拉非尼（生產(chǎn)廠家：江西山香藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20203397，規(guī)格：0.2 g/片）治療，口服給藥，400 mg/次，1次/d，連續(xù)治療7 d，停藥1 d，治療8 d為一個周期，應持續(xù)治療直至患者出現(xiàn)不能臨床收益或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應。對照2組采用肝動脈灌注化療，借助Seldinger技術(shù)對患者實行經(jīng)皮股動脈插管至肝固有動脈或者左右肝動脈，注入碘比樂造影劑，之后給予其連續(xù)5-FU（生產(chǎn)廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H31020593，規(guī)格：10 mL︰0.25 g）灌注，3 000 mg/m2，連續(xù)灌注46 h;術(shù)后第3天開始采用5-FU 400 mg/m2，亞葉酸鈣（生產(chǎn)廠家：山西康源堂生物科技有限公司，批準文號：H20040015，規(guī)格：10 m︰0.2 g）400 mg/m2灌注，6周做完兩次肝動脈灌注化療。研究組則采用索拉非尼與肝動脈灌注相結(jié)合的方法，索拉非尼治療與肝動脈灌注化療同步進行。三組均接受常規(guī)的保肝及止吐等常規(guī)治療。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較三組治療前和治療6周的肝功能指標。抽取5 mL的空腹靜脈血，經(jīng)離心后取其血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測其白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）。（2）比較三組治療6周的肝癌組織凋亡因子水平。經(jīng)肝穿刺獲取肝癌組織并進行病理組織活檢，并利用Weston blot法檢測肝癌組織凋亡因子，包括端粒酶、c-Met、FasL以及Fas指標。（3）比較三組治療前及治療6周的生活質(zhì)量改善狀況。治療前及治療6周采用卡氏評分標準對患者生活質(zhì)量狀況進行評分，主要根據(jù)患者基本體征、臨床癥狀以及生活自理能力等方面進行評估，得分0～100分，若其卡氏評分提升≥15分則為改善，提升或者減少均<10分則為穩(wěn)定，若其降低≥10分則為惡化。（4）比較三組患者不良反應發(fā)生情況，包括腹瀉、口腔炎和惡心嘔吐。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組男11例，女9例;年齡43～70歲，平均（60.2±2.7）歲;腫瘤直徑4～7 cm，平均（4.6±0.4）cm;肝功能Child-Pugh分級：A級14例，B級6例。對照1組男13例，女7例;年齡45～73歲，平均（60.5±2.6）歲;腫瘤直徑3～6 cm，平均（4.5±0.3）cm;肝功能Child-Pugh分級：A級15例，B級5例。對照2組男12例，女8例，年齡45～76歲，平均（60.7±2.3）歲;腫瘤直徑4～6 cm，平均（4.3±0.2）cm;肝功能Child-Pugh分級：A級16例，B級4例。三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組治療前后肝功能指標比較 治療前，三組ALT、TBIL、ALB比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療6周，研究組ALT、TBIL和ALB均高于對照1組和對照2組，差異均有統(tǒng)計學意義（t=10.316、10.031、11.120、10.689、10.364、11.503，P<0.05）。治療6周，對照1組與對照2組ALT、TBIL和ALB比較，差異均無統(tǒng)計學意義（t=2.031、1.967、1.816，P>0.05）。治療6周，三組ALT、TBIL、ALB比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 三組治療后肝癌組織凋亡因子水平比較 研究組端粒酶、c-Met及FasL指標均低于對照1組和對照2組，F(xiàn)as指標高于對照1組和對照2組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對照1組端粒酶、c-Met及FasL指標均高于對照2組，F(xiàn)as指標低于對照2組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 三組生活質(zhì)量狀況比較 研究組生活質(zhì)量改善情況均優(yōu)于對照1組和對照2組，惡化情況均低于對照1組與對照2組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。三組生活質(zhì)量穩(wěn)定情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

2.5 三組毒副反應發(fā)生情況比較 三組毒副反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（字2=1.968，P>0.05），見表4。

目前，原發(fā)性肝癌屬于一種較為常見的惡性腫瘤疾病，近年來其發(fā)病率呈遞增趨勢，對人們的身體健康及生命安全產(chǎn)生嚴重影響[5]。臨床中主要采用手術(shù)切除對肝癌患者進行治療，但由于該類疾病患者早期的癥狀并不明顯，確診時大多處于中晚期，不能取得較為理想的治療效果[6-7]。肝動脈灌注化療是中晚期肝癌患者首選治療方案，并能夠促進肝癌組織缺血、壞死及縮小，臨床治療效果相對較好。但并不能使腫瘤完全壞死，遠期治療效果存在局限性[8]。因此，尋求科學、合理的治療方案對晚期肝癌患者的臨床療效及生活質(zhì)量水平的提升均有至關(guān)重要的作用。

肝癌屬于血管惡性腫瘤疾病的一種，其惡性程度較高，生長速度相對較快，極易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，從而導致其復發(fā)率相對較高[9]。目前相關(guān)研究中證實，腫瘤患者的體內(nèi)存在種類較多的血管生成因子，血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）屬于一種體內(nèi)作用相對較強的血管生成因子，并在腫瘤血管發(fā)生、進展中發(fā)揮著重要作用[10-11]。肝動脈灌注治療使肝腫瘤細胞和周圍肝組織缺氧，在對腫瘤血管造成栓塞的同時也能夠促進VEGF水平提高，從而出現(xiàn)殘留病灶轉(zhuǎn)移、進展以及新病灶形成等情況[12-13]。因此，對晚期肝癌患者采用肝動脈灌注治療能夠有效阻斷新生血管的形成，從而提升其臨床療效。但是借助肝動脈灌注治療在誘導腫瘤組織缺氧、缺血壞死的同時，也會誘發(fā)促血管生長因子水平升高，致使腫瘤組織出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或者復發(fā)，加重治療困難。索拉非尼屬于口服多激酶抑制劑的一種，通過其靶向功能RAF、MEK、ERK信號傳導通路中的RAF激酶對腫瘤增殖與抑制凋亡具有較好的阻斷效果，此外，通過促進其靶向功能能夠促進抗血管生成效應的充分發(fā)揮[14-15]。c-Met蛋白是肝細胞生長因子的單一受體，c-Met的表達與腫瘤細胞侵襲轉(zhuǎn)移能力存在正相關(guān)性，且c-Met蛋白的信號通路能夠?qū)е娄?連環(huán)蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，使其不能夠與E2鈣黏蛋白有效結(jié)合為復合體、細胞之間的粘附作用也會受到阻礙，加速細胞增殖。端粒酶則屬于逆轉(zhuǎn)錄酶的一種，腫瘤細胞中的端粒酶活性與細胞的無限增殖存在密切相關(guān)性。在肝癌的發(fā)生及發(fā)展過程中，F(xiàn)as下調(diào)、細胞毒性T淋巴細胞的殺傷性識別功能喪失，致使肝癌細胞增殖活性顯著提高。肝癌細胞的功能性FasL存在異常表達，與Fas結(jié)合能夠?qū)δ[瘤淋巴細胞的免疫活性進行有效抑制，上述情況均為肝癌發(fā)生及進展的主要病理機制。另外，肝癌患者肝功能損傷情況對其遠期生活質(zhì)量水平的提升也至關(guān)重要。因此，通過對肝癌患者肝功能指標以及肝癌組織細胞凋亡因子的表達情況進行準確檢測，對其病情評估及預測均具有積極意義。本研究結(jié)果顯示：治療前，三組ALT、TBIL、ALB比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療6周，研究組ALT、TBIL和ALB均高于對照1組和對照2組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。治療6周，對照1組與對照2組ALT、TBIL和ALB比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療6周，三組ALT、TBIL、ALB比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。研究組端粒酶、c-Met及FasL指標均低于對照1組和對照2組，F(xiàn)as指標高于對照1組和對照2組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。對照1組端粒酶、c-Met及FasL指標均高于對照2組，F(xiàn)as指標低于對照2組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。由此可見，對晚期肝癌患者采用索拉非尼與肝動脈灌注聯(lián)合治療的方案，能夠降低肝癌組織凋亡因子水平，促進患者預后。因肝動脈解剖變異情況較多，加之腫瘤側(cè)支循環(huán)以及門靜脈供血等原因，致使單純采用肝動脈灌注治療期間腫瘤完全壞死率相對較低，而經(jīng)治療又會出現(xiàn)腫瘤細胞及其周圍組織缺氧情況，致使殘存腫瘤細胞生長、轉(zhuǎn)移以及新腫瘤病灶生成情況得到有效刺激，進而限制其臨床應用效果[16-17]。通過采用肝動脈灌注與索拉非尼聯(lián)合治療的方案，使其雙重抗腫瘤的功能得到充分發(fā)揮，腫瘤細胞增殖情況得到有效抑制，同時，與新生血管生成相關(guān)受體的活性也得到有效抑制，進而間接抑制腫瘤細胞的生長[18]。索拉非尼通過發(fā)揮其獨特的抗癌機制，促使經(jīng)肝動脈灌注治療后腫瘤轉(zhuǎn)移及復發(fā)情況得到有效降低，從而在一定情況下有效彌補肝動脈灌注治療的不足[19]。研究組生活質(zhì)量改善情況均優(yōu)于對照1組和對照2組，惡化情況均低于對照1組與對照2組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）、對照1組和對照2組的生活質(zhì)量改善情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。三組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。說明采用肝動脈灌注與索拉非尼聯(lián)合的治療方案，能夠促進晚期肝癌患者生活質(zhì)量水平的改善，且毒副反應情況較少，安全性較高，更加有助于患者接受。采用肝動脈灌注與索拉非尼聯(lián)合的治療方案，與單一治療方案比較其效果明顯較高[20]。但由于本研究為回顧性分析，加之樣本量相對較少，因此，使其研究結(jié)果存在一定局限性，在后期的臨床工作還需通過進一步的隨機對照實驗，加強對其治療效果可靠性的評估，以便為晚期肝癌患者的治療提供更加有效的參考依據(jù)。

綜上所述，對晚期肝癌患者采用索拉非尼與肝動脈灌注化療相結(jié)合，能降低肝癌組織凋亡因子水平，改善生活質(zhì)量，且患者不良反應情況較少，具有較高的臨床應用價值。

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（收稿日期：2020-09-02） （本文編輯：張明瀾）