劉敏杰 曲鐵強(qiáng)

【關(guān)鍵詞】 膠質(zhì)纖維酸性蛋白 HIE 早期腎功能損傷

[Abstract] Objective： To investigate the value of glial fibrillary acidic protein （GFAP） in assessing early renal function impairment in children with hypoxic ischemic encephalopathy （HIE）. Method： A total of 80 children with HIE combined with early renal injury who received treatment in our hospital from January to December 2019 were selected as group A， 80 children with HIE as group B， and 50 healthy children who came to our hospital for physical examination during the same period were selected as group C. GFAP， BUN and serum creatinine （Scr） levels were compared in three groups. Children in group A were divided into mild （23 cases）， moderate （30 cases） and severe （27 cases） according to the severity of renal function injury. The levels of GFAP， BUN and Scr in children with different renal function injury were compared. The receiver operating curve （ROC） was drawn， and the area under ROC curve （AUC） of GFAP， BUN and Scr was calculated. The sensitivity， specificity， positive predictive value and negative predictive value of the above indicators in the diagnosis of early renal injury in HIE children were calculated. Result： The levels of GFAP， BUN and Scr in group A were significantly higher than those in group B and C， the differences were statistically significant （P<0.05）. Comparison of GFAP， BUN， Scr levels between group B and group C， there were no statistically significant differences （P>0.05）. Comparison of GFAP levels in children with different renal function injury degree in group A， the difference was statistically significant （P<0.05）. In group A， the level of GFAP in children with severe renal function impairment was significantly higher than that in children with mild renal function impairment， the differences were statistically significant （P<0.05）. ROC curve showed that the AUC of GFAP， BUN and Scr on HIE early renal function injury were 0.979 3， 0.966 0 and 0.853 3， respectively， and the optimal thresholds were 128.70 ng/L， 3.65 mmol/L and 69.50 μmol/L， respectively. The sensitivity and negative predictive value of GFAP in the diagnosis of early renal function injury in HIE children were better than BUN and Scr indexes. Conclusion： GFAP can be used as one of the endogenous markers of early renal function injury in children with HIE， and its level will change with the severity of renal function injury in children， which is worthy of its clinical promotion and application.

[Key words] Glial fibrillary acidic protein HIE Early renal damage

First-author’s address： Liaoning Health Industry Group Iron Coal General Hospital， Diaobingshan 112700， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.21.020

新生兒缺氧缺血性腦病（HIE）是一種圍生期出現(xiàn)的因窒息缺氧引起的嚴(yán)重疾患，其典型臨床病變?yōu)橐幌盗猩窠?jīng)病理以及病理生理的改變，最終導(dǎo)致大腦缺氧缺血性損傷。數(shù)據(jù)顯示HIE的患病率為1.3‰～1.7‰，患兒中有15%～20%會(huì)在新生兒期死亡，即使存活也有25%～30%的患兒會(huì)遺留不同類(lèi)型和程度的智力低下、癲癇、腦癱等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，給患兒家庭帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[1-2]。流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)HIE患兒預(yù)后不良率約為43%，其中重度HIE預(yù)后不良率高達(dá)73%，是影響患兒生活質(zhì)量的重要因素[3]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，HIE不僅會(huì)對(duì)患兒神經(jīng)功能造成損傷，還會(huì)誘發(fā)心、腎等重要器官的損傷，這也是患兒預(yù)后較差的重要原因[4]。開(kāi)展HIE患兒腎功能損傷早期監(jiān)測(cè)有助于指導(dǎo)患兒臨床治療，對(duì)改善患兒預(yù)后具有積極意義。傳統(tǒng)HIE患兒早期腎損傷監(jiān)測(cè)多依賴血清肌酐、尿素氮等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但實(shí)踐指出上述指標(biāo)診斷靈敏度較低，易出現(xiàn)誤診[5]。膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的標(biāo)志物，近些年的研究指出GFAP除對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有特異性檢測(cè)意義外，在諸如細(xì)胞癌變、腎臟損傷中也具有一定的指導(dǎo)意義[6]。本研究旨在探究將GFAP應(yīng)用于HIE患兒早期腎功能損傷評(píng)估中的可行性，以期為改善HIE患兒預(yù)后提供臨床指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年1-12月于本院接受治療的80例HIE合并早期腎損傷患兒為A組，80例HIE患兒為B組，選擇同期來(lái)院接受體格檢查的50例健康兒童為C組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）A、B組患兒均符合HIE診斷標(biāo)準(zhǔn)且出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀;（2）經(jīng)CT或MRI檢測(cè)確診A、B組患兒出現(xiàn)腦損傷;（3）研究資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并精神疾病;（2）合并先天性心臟病、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育畸形、腦膜炎;（3）合并全身感染;（4）合并腦白質(zhì)損傷或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病;（5）先天性腦發(fā)育異常;（6）先天性腎發(fā)育異常、腎積水;（7）因嚴(yán)重低血糖、呼吸窘迫綜合征或心功能異常導(dǎo)致的腦損傷?；純杭覍俸炇鹬橥鈺?shū)，調(diào)研報(bào)醫(yī)院倫理學(xué)會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 方法 采集三組兒童血樣，開(kāi)展實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)GFAP、尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）的檢測(cè)，使用儀器為貝克曼5800型全自動(dòng)生化分析儀，試劑盒購(gòu)自泉州九邦生物科技有限公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，每個(gè)指標(biāo)連續(xù)檢測(cè)3次取平均值作為最終結(jié)果。A組患兒依據(jù)99mTc-DTPA SPECT腎動(dòng)態(tài)顯像法測(cè)定GFR，依據(jù)GFR值進(jìn)行分組：GFR>60 mL/min為輕度（23例）、59.9 mL/min>GFR>30 mL/min為中度（30例）以及GFR<29.9 mL/min為重度（27例）[7]。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較A、B、C組GFAP、BUN和Scr水平;比較A組不同腎功能損傷程度患兒GFAP、BUN和Scr水平。繪制血清GFAP、BUN和Scr對(duì)HIE患兒早期腎功能損傷的ROC曲線，計(jì)算GFAP、BUN和Scr的ROC曲線下面積（AUC）;最后探究GFAP、BUN和Scr對(duì)HIE患兒早期腎功能損傷診斷的靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將采集的數(shù)據(jù)錄入到EXCEL表格中，采用SPSS 22.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，多組數(shù)據(jù)比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 三組的性別、妊娠情況、平均胎齡、平均體重、分娩方式比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 三組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 A組的GFAP、BUN、Scr水平均明顯高于B、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;B組和C組的GFAP、BUN、Scr水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2。

較 A組不同腎功能損傷程度患兒GFAP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;A組不同腎功能損傷程度患兒BUN、Scr水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。A組重度腎功能損傷患兒GFAP水平明顯高于輕度腎功能損傷患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。A組中度腎功能損傷患兒GFAP、BUN、Scr水平與輕、重度腎功能損傷患兒比較，輕度腎功能損傷患兒BUN、Scr水平與重度腎功能損傷患兒比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表3。

1.000 0）]、0.966 0[95%CI（0.915 8，1.000 0）]、0.853 3[95%CI（0.708 8，0.997 9）]，最佳閾值分別為128.70 ng/L、3.65 mmol/L、69.50 μmol/L，見(jiàn)圖1。

2.5 不同指標(biāo)對(duì)HIE患兒早期腎功能損傷診斷情況 以GFR診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，GFAP診斷HIE患兒早期腎功能損傷的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值與BUN和Scr比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。GFAP診斷HIE患兒早期腎功能損傷的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值優(yōu)于BUN和Scr指標(biāo)。見(jiàn)表4～7。

3 討論

隨著近些年新生兒重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，醫(yī)務(wù)工作者對(duì)危急重癥患兒的關(guān)注焦點(diǎn)已經(jīng)由單純的降低死亡率轉(zhuǎn)換至降低死亡率和改善預(yù)后中。新生兒缺氧缺血性腦病是一種會(huì)導(dǎo)致患兒一系列神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損的疾病，雖然近些年HIE的死亡率已有明顯降低，但患兒缺氧后誘發(fā)的一系列“瀑布”式連鎖反應(yīng)仍然會(huì)對(duì)患兒造成不可逆的損傷，包括腦損傷和其他重要器官的損傷[8-10]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，新生兒出現(xiàn)缺氧后，其腦血流動(dòng)力學(xué)會(huì)發(fā)生變化，腦細(xì)胞能量代謝會(huì)出現(xiàn)衰竭，自由基損傷，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，誘發(fā)腦水腫、神經(jīng)元壞死、顱內(nèi)出血甚至腦梗死的出現(xiàn)[11-14]。除腦損傷外，腎臟是第二易受缺氧影響的器官，報(bào)道顯示，新生兒腦病患兒中有50%～72%會(huì)并發(fā)急性腎損傷，分析其機(jī)制可能為當(dāng)患兒出現(xiàn)窒息缺氧后，全身血流會(huì)代償性出現(xiàn)重新分布，為保證心、腦、腎上腺等重要器官的血供，腎臟、肺部、胃腸道等部位的血管會(huì)出現(xiàn)收縮，從而導(dǎo)致腎臟血流量減少，同時(shí)因缺氧代謝產(chǎn)生的血管源性物質(zhì)釋放量的增加會(huì)加劇腎動(dòng)脈的收縮，從而加重腎臟缺血進(jìn)程，使腎臟細(xì)胞出現(xiàn)氧化磷酸化障礙，代謝紊亂、自由基大量生成，最終細(xì)胞受損[15-17]。

關(guān)于HIE患兒腎功能變化的臨床研究較多，也有學(xué)者提出應(yīng)著力尋求一種較為靈敏、便捷的檢測(cè)指標(biāo)來(lái)反映HIE患兒早期腎功能的變化情況，為改善HIE患兒預(yù)后提供理論參考。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的BUN、Scr等能夠反映早期腎損傷的指標(biāo)實(shí)際上在HIE患兒早期腎功能監(jiān)測(cè)中應(yīng)用效果并不好，學(xué)者王海艷等[18]的研究指出，Scr具有如下幾點(diǎn)缺陷：（1）易被腎小管濾過(guò);（2）個(gè)體間差異會(huì)對(duì)Scr水平造成明顯影響;（3）藥物對(duì)Scr水平影響較大，因而實(shí)際上BUN和Scr應(yīng)用于HIE患兒早期腎功能損傷排查中是具有一定局限性的。

本研究通過(guò)設(shè)立不同分組的方式，就GFAP對(duì)HIE患兒早期腎功能損傷的評(píng)價(jià)價(jià)值進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，A組的GFAP、BUN、Scr水平均明顯高于B、C組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示腎功能的損傷明顯影響了個(gè)體GFAP、BUN和Scr水平。一項(xiàng)針對(duì)新生兒肺炎腎損傷的回顧性分析顯示，合并腎損傷的患兒BUN、Scr水平均明顯高于未合并腎損傷的患兒，同時(shí)合并腎損傷患兒的IL-8、IL-6、hs-CRP等炎癥因子水平也明顯高于未合并腎損傷的患兒，相關(guān)性分析顯示BUN、Scr水平同炎癥因子水平呈正相關(guān)聯(lián)系[19]。筆者分析認(rèn)為，BUN、Scr是傳統(tǒng)腎功能檢測(cè)指標(biāo)，當(dāng)個(gè)體出現(xiàn)腎損傷后上述因子水平確實(shí)會(huì)出現(xiàn)明顯變化，GFAP雖然在臨床上多應(yīng)用于星形膠質(zhì)細(xì)胞損害的檢測(cè)中，但也有研究指出GFAP在評(píng)估尿毒癥腦病患者病情中具有較好的應(yīng)用價(jià)值，能夠反映個(gè)體腎功能情況，為本文提供了一定的理論參考[20]。本研究通過(guò)區(qū)分腎功能損傷程度的方式，探究了不同腎功能損傷患兒GFAP水平的差異，結(jié)果顯示A組不同腎功能損傷程度患兒GFAP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;A組重度腎功能損傷患兒GFAP水平明顯高于輕度腎功能損傷患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示GFAP水平會(huì)隨著HIE患兒腎功能損傷程度而變化。GFAP、BUN、Scr的ROC曲線分析證實(shí)了GFAP在評(píng)估HIE合并腎功能損傷患兒病情中的應(yīng)用可行性，這與學(xué)者常昕等[21]的研究結(jié)果相一致，該學(xué)者的研究指出通過(guò)提高體外循環(huán)中苯腎上腺素和灌注流量可以明顯改善腦氧代謝，而該學(xué)者用于監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象腎功能變化所選擇的指標(biāo)即為GFAP。本研究結(jié)果顯示，GFAP、BUN、Scr對(duì)HIE早期腎功能損傷診斷的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、準(zhǔn)確度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這可能是由于本次研究的病例數(shù)較少，后續(xù)將加大樣本量進(jìn)一步證實(shí)，但GFAP對(duì)HIE早期腎功能損傷診斷的敏感度和陰性預(yù)測(cè)值均優(yōu)于BUN和Scr，提示將GFAP作為評(píng)估HIE患兒早期腎功能損傷具有較高的可行性。

綜上所述，GFAP可以作為HIE患兒早期腎功能損傷的內(nèi)源標(biāo)志物之一，其水平會(huì)隨著患兒腎功能損傷嚴(yán)重程度而變化，值得將其進(jìn)行臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2020-10-20） （本文編輯：姬思雨）