唐俊鵬 魏娟英 李潤(rùn)琪 鄒 偉

南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南衡陽(yáng) 421001

衣康酸是一種廣泛應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)的二羧酸，主要由曲霉菌以順烏頭酸為底物在線粒體外經(jīng)順烏頭酸脫羧酶生成[1]。近期研究發(fā)現(xiàn)，衣康酸在哺乳動(dòng)物組織中活化的巨噬細(xì)胞、結(jié)核感染后的肺組織、尿液和血清、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)[2-5]。在人體中主要由巨噬細(xì)胞通過免疫應(yīng)答基因1（immune responsive gene 1，Irg1）編碼順烏頭酸脫羧酶活性酶從而合成衣康酸[6]。本文針對(duì)衣康酸的臨床應(yīng)用及其在激活巨噬細(xì)胞[7-8]、調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化[9]、調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)[10]，拮抗炎癥[11-12]、能量代謝[13]、免疫調(diào)節(jié)[14]、抗菌[15]的作用機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為衣康酸在基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用中打開思路。

1 衣康酸作為生物標(biāo)志物在各類疾病中的應(yīng)用

衣康酸作為一種生物因子在許多組織中均可檢測(cè)到[5]，當(dāng)巨噬細(xì)胞受到促炎因子刺激時(shí)會(huì)迅速產(chǎn)生衣康酸[6]，因此通過檢測(cè)衣康酸的濃度從而早期識(shí)別炎癥相關(guān)疾病是理論可行的，在臨床診斷上有廣闊的應(yīng)用前景[12]。

1.1 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）

RA是一種慢性炎癥性疾病，早期診斷RA從而進(jìn)行早期臨床干預(yù)可以減輕個(gè)人痛苦及社會(huì)負(fù)擔(dān)[16]。Michopoulos等[17]團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)早期RA小鼠血液中衣康酸濃度顯著增加，使用抗腫瘤壞死因子英利昔單抗治療RA小鼠可顯著降低血壓中衣康酸濃度；體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了衣康酸與RA的相關(guān)性。因此，衣康酸是一個(gè)合適的RA標(biāo)志物。

1.2 妊娠糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）

GDM是一種可以導(dǎo)致剖宮產(chǎn)概率增加、新生兒夭折和巨大兒的嚴(yán)重妊娠疾病[18]，然而早期診斷GDM[19]或2型糖尿病[20]的手段有限。de Seymour等[21]通過代謝組學(xué)長(zhǎng)期追蹤孕20周孕婦的血清中物質(zhì)的表達(dá)至分娩，發(fā)現(xiàn)其中GDM孕婦血清中衣康酸水平明顯高于健康孕婦，提示衣康酸可以作為生物標(biāo)志物診斷GDM。

1.3 膿毒血癥

當(dāng)哺乳動(dòng)物發(fā)生炎癥時(shí)，體內(nèi)的促炎巨噬細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生衣康酸[5,22]。衣康酸可以在細(xì)菌性膿毒癥患者的血液中檢測(cè)到，從而提示衣康酸可以作為早期膿毒癥檢測(cè)標(biāo)志物[23]。然而，另外一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者的血液、尿液、肺泡灌洗液中衣康酸無(wú)明顯升高[24]。因此，衣康酸能否作為膿毒血癥全身標(biāo)志物需要進(jìn)一步的研究。

2 衣康酸在疾病治療中的應(yīng)用

2.1 代謝性疾病

2.1.1 肥胖癥 Cordes等[25]研究發(fā)現(xiàn)衣康酸減少巨噬細(xì)胞中琥珀酸脫氫酶的生成，證明了衣康酸能調(diào)節(jié)能量代謝；衣康酸是肝糖原酵解關(guān)鍵酶磷酸烯醇丙酮酸的類似物，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制肝糖酵中磷酸烯醇丙酮酸從而降低肝內(nèi)脂肪的產(chǎn)生，口服衣康酸可顯著降低大鼠體重及血漿三酰甘油，提示衣康酸可以作為控制肥胖的藥物[13]。

2.1.2 維生素B12缺乏癥 巨噬細(xì)胞激活時(shí)產(chǎn)生大量的B12輔酶因子類類似物衣康酸乙酰輔酶A，其通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制從而減少維生素B12的生成，這一發(fā)現(xiàn)明確炎癥可能是維生素B12缺乏癥的發(fā)生機(jī)制，同時(shí)衣康酸作為一種免疫調(diào)節(jié)因子將維生素B12與免疫聯(lián)系了起來(lái)，并為臨床上維生素B12缺乏癥提供了新的治療思路[26]。

2.2 與某些細(xì)菌及病毒感染的關(guān)系

2.2.1 嗜肺軍團(tuán)菌感染 衣康酸具有抗菌作用[15]。嗜肺軍團(tuán)菌是重癥肺炎的病原菌之一，在感染嗜肺軍團(tuán)菌小鼠中，炎癥因子刺激巨噬細(xì)胞IRG1表達(dá)增加從而促進(jìn)衣康酸在細(xì)胞中的產(chǎn)生，衣康酸進(jìn)而抑制嗜肺桿菌在巨噬細(xì)胞和肺泡細(xì)胞中的復(fù)制[27]。

2.2.2 寨卡（Zikv）病毒感染 在最近的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)IRF1（interferon regulation factor 1，IRF1）和IRG1的表達(dá)水平在神經(jīng)元被病毒感染時(shí)顯著升高[28]，而沉默巨噬細(xì)胞中IRF1基因能顯著降低IRG1的表達(dá)進(jìn)而減少衣康酸產(chǎn)生[29]。提示衣康酸與病毒感染免疫相關(guān)，寨卡病毒是一種可以導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變和腦膜腦炎的黃病毒，當(dāng)寨卡病毒感染時(shí)可以激活受體相互作用蛋白激酶1（receptor interacting protein kinase 1，RIPK1）上調(diào)IRG1的表達(dá)增加衣康酸的生成，從而通過改變細(xì)胞代謝限制寨卡病毒復(fù)制[30]。

2.3 免疫性疾病

2.3.1 銀屑病 銀屑病是一種嚴(yán)重的慢性炎癥性皮膚病，在銀屑病小鼠模型中，Toll樣受體刺激產(chǎn)生大量的腫瘤壞死因子，而選擇性調(diào)節(jié)Toll樣受體次級(jí)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄因子是IκB-ζ，衣康酸通過抑制IκB-ζ在銀屑病小鼠的體內(nèi)表達(dá)從而抑制炎癥；與正常小鼠比較，小鼠通過注射衣康酸治療后，病變皮膚面積減少并且IκB-ζ 基因在小鼠耳組織中的表達(dá)下降，提示衣康酸的抗銀屑病作用[11]。

2.3.2 多發(fā)性硬化 （multiple sclerosis，MS）MS是一種自身免疫性疾病。Kuo等[14]研究發(fā)現(xiàn)衣康酸能減輕MS模型小鼠的臨床癥狀并減少?gòu)?fù)發(fā)，其機(jī)制涉及衣康酸通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的活化和減少炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生從而并抑制細(xì)胞免疫，提示衣康酸可治療MS。

2.4 衣康酸是治療骨質(zhì)疏松潛在靶點(diǎn)

骨質(zhì)疏松與破骨細(xì)胞過度活躍相關(guān)，破骨細(xì)胞由巨噬細(xì)胞分化而來(lái)，破骨細(xì)胞分化過程中會(huì)產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）并促進(jìn)破骨細(xì)胞的破骨，核因子E2相關(guān)因子（NF-E2-related factor 2，Nrf2）有抗氧化的作用并抑制ROS的產(chǎn)生，而當(dāng)Nrf2表達(dá)降低時(shí)破骨發(fā)生增加[31]。研究發(fā)現(xiàn)，衣康酸可以抑制破骨細(xì)胞的生成，而雌激素降低會(huì)抑制衣康酸在小鼠體內(nèi)合成分泌，通過給卵巢切除小鼠補(bǔ)充衣康酸可以減少鈣質(zhì)流失。其機(jī)制為衣康酸通過抑制Nrf2降解從而減少破骨細(xì)胞的分化，同時(shí)衣康酸可減少ROS的產(chǎn)生并抑制炎癥反應(yīng)，提示衣康酸是治療破骨細(xì)胞相關(guān)疾病的潛在藥物[32]。

2.5 慢性腎臟疾病（chronic kidney disease，CKD）

CKD是一種嚴(yán)重的慢性腎臟疾病。CKD的病理機(jī)制是腎單位的纖維化和瘢痕組織形成，最后可導(dǎo)致腎功能衰竭[33]，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 是腎臟纖維化關(guān)鍵因子[34]；衣康酸可以顯著增加CKD模型小鼠的腎小球?yàn)V過率，其機(jī)制為衣康酸通過抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β表達(dá)從而減輕腎間質(zhì)纖維化進(jìn)展，其保護(hù)機(jī)制還涉及抑制ROS的產(chǎn)生和核因子（NF）-κB信號(hào)通路和自噬[35]。

2.6 衣康酸是治療腹腔腫瘤的潛在靶點(diǎn)

因?yàn)楦骨坏奶厥猸h(huán)境，腫瘤容易在腹腔發(fā)展和轉(zhuǎn)移，而抑制巨噬細(xì)胞可控制腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移[36]。衣康酸在腹膜腫瘤小鼠中表達(dá)顯著升高，衣康酸通過增加ROS在巨噬細(xì)胞中表達(dá)和抑制絲裂原活化蛋白激酶在腫瘤細(xì)胞中激活從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，而抑制衣康酸表達(dá)可以減慢腫瘤生長(zhǎng)[10]。

2.7 與心腦血管疾病

2.7.1 心肌損傷 阿霉素是一種具有心肌毒性的抗腫瘤藥物[37]，氧化應(yīng)激是阿霉素?fù)p傷心肌細(xì)胞的重要機(jī)制，衣康酸通過減輕線粒體損傷和減少ROS的產(chǎn)生從而有效減輕阿霉素導(dǎo)致的急性心肌損傷[38]。在心肌梗死后再灌注模型中，衣康酸通過抑制ROS可明顯減少心肌梗死面積[39]。

2.7.2 腦缺血性疾病 腦卒中和創(chuàng)傷性腦損傷可導(dǎo)致大腦缺血缺氧從而導(dǎo)致大腦功能損傷。恢復(fù)血液灌注是治療腦損傷的重要方法，但血液再灌注會(huì)導(dǎo)致殘余大腦細(xì)胞代謝重編程、活性氧及炎癥物質(zhì)的釋放，從而進(jìn)一步加重大腦細(xì)胞損傷[40]。衣康酸通過增加還原型谷胱甘肽產(chǎn)生抵抗缺血再灌注帶來(lái)的氧化損傷，促進(jìn)谷氨酰胺代謝減少再灌注導(dǎo)致的氧化應(yīng)激，減輕腦缺血再灌注后的腦水腫從而改善受損大腦的功能與血供[41]。

隨著對(duì)衣康酸的進(jìn)一步深入，衣康酸在炎癥疾病的診治潛力得到了研究者越來(lái)越多的關(guān)注。衣康酸在感染、免疫疾病、腫瘤、心腦血管疾病等一系列存在炎癥途徑疾病中起著重要作用，其機(jī)制涉及免疫調(diào)節(jié)、炎癥、物質(zhì)代謝等方面。同時(shí)在神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，許多神經(jīng)退行性疾病與神經(jīng)炎癥相關(guān)，巨噬細(xì)胞分化的小膠質(zhì)細(xì)胞在其中扮演著重要角色，免疫調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫疾病的關(guān)鍵，ROS更是參加疾病發(fā)生發(fā)展的重要因子。然而，衣康酸在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中扮演的角色尚不明確，衣康酸在腦卒中、神經(jīng)退行性疾病中的作用仍需進(jìn)一步研究，以期為神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷治療打開新思路。