萬云慧 陳曉勇

早發(fā)性卵巢功能不全(Premature Ovarian Insufficiency，POI)指女性在40歲前卵巢活動(dòng)衰退的臨床綜合征，以月經(jīng)異常(如月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)4個(gè)月或以上)伴有高促性腺激素和低雌激素為臨床表現(xiàn)，間隔>4周連續(xù)2次FSH>25 U/L[1，2]。POI包括卵巢功能減退(Deline in Ovarian Reserve，DOR)及卵巢早衰(Premature Ovarian Failure，POF)。近年來，本病的發(fā)病率越來越高，并且呈現(xiàn)低齡化趨勢(shì),尤其是給育齡期女患者帶來了極大的苦惱，醫(yī)生也越來越關(guān)注此病。目前，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)上，主要采用激素替代的方法來治療POI[3]。在中醫(yī)學(xué)上無POI病名，其實(shí)早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中就提出了“早衰”一詞，并指出“早衰”的年齡為“四十”?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“帝曰：調(diào)此二者奈何?岐伯曰：能知七損八益，則二者可調(diào)，不知用此，則早衰之節(jié)也。年四十而陰氣自半也，起居衰矣”。根據(jù)臨床表現(xiàn)將POI歸屬于“閉經(jīng)”“不孕”“血枯”“經(jīng)水早斷”“年未老經(jīng)水?dāng)唷薄把簟钡确懂?。古代先賢多認(rèn)為此病以腎虛為主，涉及心、肝、脾、肺?！陡登嘀髋啤吩唬骸芭悠咂叨旃锝^，有年未至七七而經(jīng)水先斷者, 人以為血枯經(jīng)閉也。誰知是心肝脾之氣郁乎”。可以說是對(duì)POI的病因病機(jī)最為貼切的論述了，傅青主認(rèn)為其病因病機(jī)是心肝脾氣之郁,導(dǎo)致腎氣郁而不宣,不能盈滿而溢泄。而劉完素的《素問·病機(jī)氣宜保命集·婦人胎產(chǎn)論》云: “婦人童幼天癸未行之間，皆屬少陰；天癸既行，皆屬厥陰論治；天癸既絕，乃屬太陰經(jīng)也”。由此提出POI患者發(fā)病年齡在天癸既行之后、天癸真正斷絕之前,應(yīng)辨屬厥陰，肝為厥陰本臟，筆者以此為啟發(fā)，并結(jié)合臨床實(shí)踐，從肝腎論治POI。

1 POI的發(fā)病關(guān)鍵在于腎虛

中醫(yī)認(rèn)為“腎藏精，主生殖，為先天之本”?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗贰芭悠邭q,腎氣盛,齒更發(fā)長(zhǎng)……七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也” 明確指出了月經(jīng)、孕育與腎氣的關(guān)系。腎氣充盛，天癸才能泌至，月經(jīng)來潮，標(biāo)志著女性卵巢生理周期活動(dòng)的開始；腎氣衰退，天癸竭，月經(jīng)停閉，提示女性卵巢生理功能的結(jié)束。所以，女性卵巢功能與腎密切相關(guān)。如《傅青主女科》有曰:“經(jīng)水出諸腎”“經(jīng)水早斷， 似乎腎水衰涸”。《醫(yī)學(xué)正傳》云:“月經(jīng)全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日以干涸”?！妒?jì)總錄》云：“婦人所以無子，由沖任不足，腎氣虛寒故也”?？傊?，歷代醫(yī)家均認(rèn)為腎為月經(jīng)與孕育之本，而POI的臨床特點(diǎn)就是未至絕經(jīng)年齡而出現(xiàn)月經(jīng)異常甚至停閉伴發(fā)不孕。因此，腎虛是POI發(fā)生的關(guān)鍵。

2 POI的發(fā)病與肝密切相關(guān)

天癸的“至”與“竭”不僅由腎氣所主導(dǎo)，亦與肝相關(guān)。腎藏精，肝藏血，精血互生，是產(chǎn)生月經(jīng)與孕育的物質(zhì)基礎(chǔ)；腎主封藏，肝主疏泄，二者相互調(diào)節(jié)則精血按時(shí)而下。正如“女子以血為本，以肝為先天”，沖任隸于肝，經(jīng)孕等婦科疾病好發(fā)于肝經(jīng)循行部位，故“天癸既行，皆從厥陰論之”。《靈樞·本神》中說：“肝藏血，血舍魂，肝氣虛則恐，實(shí)則怒”。正常的情志活動(dòng)主要依賴于肝的正常疏泄。肝與情志活動(dòng)的關(guān)系甚為密切，故有“萬病不離乎郁，諸郁皆屬于肝”之說。又如清代費(fèi)伯雄在《醫(yī)醇賸義》中所言：“凡郁病必先氣病”?？偠灾?，氣郁多為六郁之始，肝郁為諸郁之主，氣郁日久則為血瘀。如今女性的社會(huì)地位隨著日益競(jìng)爭(zhēng)的社會(huì)發(fā)展而不斷提高，其工作壓力也越來越大,精神負(fù)擔(dān)亦隨之加重，接踵到來的則是逐漸增多的抑郁癥女性?！陡登嘀髋啤?“有年未至七七而經(jīng)水先斷者，人以為血枯閉也,誰知是心肝脾之氣郁乎!”所以肝郁氣滯是眾多婦科疾病的重要的特點(diǎn)與病理機(jī)制。源自女子素來情志抑郁,肝失條達(dá),沖任脈郁而不痛暢,導(dǎo)致女性排卵不暢，使月經(jīng)受其影響,導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)的出現(xiàn)等,這即是POI的初始階段。而以上種種說明，肝郁可能通過對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸的影響，導(dǎo)致女性內(nèi)分泌功能紊亂、排卵障礙甚至不孕，最終導(dǎo)致POI的發(fā)生，所以POI的發(fā)病常常與肝有關(guān)[4]。

2.1 肝藏血與POI女子以血為本，血是月經(jīng)產(chǎn)生的基礎(chǔ)，沖脈血液充盛，是月經(jīng)如期而至的關(guān)鍵。肝藏血，主血海，沖脈起于胞中而通于肝，即肝為沖脈之本。肝不僅受五臟六腑之血而貯之，主血海而調(diào)節(jié)全身機(jī)體的血量分布，而且具有收攝血液，防止出血以及生血的功能[5]。因而肝又被稱為“血海”“血府” “血庫”“血室”，正如葉天士《臨證指南醫(yī)案》云“女子以肝為先天”。肝腎同源，互相滋養(yǎng)，能夠不斷地化生補(bǔ)充腎精,并隨三焦之氣下注于血海,參與月經(jīng)的形成。所以女子月經(jīng)的量、周期以及胎孕、乳汁的供養(yǎng)生成等,都與肝藏血的功能密切相關(guān)。正如《普濟(jì)方》云：“婦人室女以肝氣為主”“肝乃血之府庫，肝既受病，經(jīng)候衍期，或多或少，或閉斷不通”。若是肝的藏血功能失調(diào)，沖任不得其濡養(yǎng)，血海不得按時(shí)充盈，往往使月經(jīng)后期甚或月經(jīng)停閉不行，日久則發(fā)為POI。

2.2 肝主疏泄與POI肝主疏泄，喜條達(dá)，既無亢奮，也無抑郁[6]，與情志關(guān)系密切。情志因素影響肝的疏泄，可以導(dǎo)致肝氣郁結(jié)，疏泄功能異常，血脈失暢，使天癸和沖任的功能異常，損害卵巢功能，導(dǎo)致POI，出現(xiàn)月經(jīng)過少、月經(jīng)稀發(fā)甚至閉經(jīng)。正如《萬氏婦人科》說: “憂愁思慮，惱怒怨恨，氣郁血滯而不行”。又如《傅青主女科》曰：“婦人有經(jīng)來續(xù)斷，或前或后無定期……誰知是肝氣之郁結(jié)乎？夫經(jīng)水出諸腎，而肝為腎之子，肝郁則腎亦郁矣”。又如“婦人有懷抱甚郁”“婦人有懷抱素惡不能生子，人以為天心厭之也，誰知是肝氣郁結(jié)乎”“妊娠有懷抱憂郁”。隨著當(dāng)代女性社會(huì)地位的提高，社會(huì)生活節(jié)奏的加快，女性承受著來自工作、生活等方面的多重壓力，這些壓力往往造成女性肝氣不舒，氣機(jī)瘀滯，影響氣血、臟腑和沖任功能，逐漸發(fā)展為POI。而已患POI的女性，因POI帶來的月經(jīng)紊亂、生育問題及遠(yuǎn)期的不良影響，又會(huì)進(jìn)一步加重患者的心理負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致肝氣郁結(jié)的癥狀加重。有研究顯示，在臨床POI患者發(fā)病史上約有60%的患者中存在情志因素[7]。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》云“肝主謀慮”“婦人善懷而多郁”。在有焦慮、情緒不穩(wěn)、易激動(dòng)、煩躁、易怒、多疑、緊張、恐懼、孤獨(dú)、壓抑10種神經(jīng)與精神癥狀的女性中，月經(jīng)不調(diào)者所占的比例顯著高于沒有上述癥狀的健康女性[8]。

3 治療POI以補(bǔ)腎為主，結(jié)合疏肝、養(yǎng)血柔肝

治療POI重在補(bǔ)腎疏肝、養(yǎng)血柔肝，使腎氣盛、肝氣調(diào)、肝血足、胞宮暢、沖任充，以振奮卵巢功能。

3.1 補(bǔ)腎疏肝法此法用于腎虛肝郁者。癥見：月經(jīng)后期或閉經(jīng)日久伴有不孕，腰酸膝軟，頭暈耳鳴，胸脅脹痛，郁悶不舒，舌質(zhì)黯淡苔薄，脈弦尺脈無力。方選歸腎丸合柴胡疏肝散加減。

3.2 補(bǔ)腎養(yǎng)血柔肝法此法用于肝腎陰虛者，癥見：月經(jīng)后期或閉經(jīng)日久伴有不孕，五心煩熱，烘熱汗出，煩躁易怒，陰戶干澀、灼痛，頭暈?zāi)垦?，耳鳴健忘，失眠多夢(mèng)，兩目干澀，視物昏花，腰酸膝軟，脅痛，舌紅少苔，脈弦細(xì)數(shù)。方選左歸丸加減。

4 醫(yī)案舉隅

周某，女，25歲。2019年10月16日首診主訴：月經(jīng)周期推后半年余。病史：既往月經(jīng)不規(guī)律，周期23～56 d，經(jīng)期1～2 d。末次月經(jīng)(LMP)：10月6日，7 d干凈，量少、色暗紅，痛經(jīng)(+)，血塊(+)，腰酸(+)?？滔聨铝可?、陰道干澀、腰膝酸軟、精神抑郁、胸悶不舒、納眠稍差、二便調(diào)，舌淡苔薄白脈細(xì)弦。G0，有生育要求。婦檢：外陰正常，陰道通暢，分泌物量少，色白，宮頸光滑，無舉擺痛，子宮前位，常大，無壓痛，雙附件未及明顯包塊及壓痛。2019年8月7日子宮附件彩超未見異常。中醫(yī)診斷：月經(jīng)后期 腎虛肝郁型 西醫(yī)診斷：月經(jīng)失調(diào)。中醫(yī)以補(bǔ)腎疏肝為法，方以歸腎丸合柴胡疏肝散加減：酒山萸肉15 g，枸杞子15 g，鹽菟絲子20 g，鹽杜仲15 g，柴胡15 g，郁金10 g，川楝子10 g，白芍15 g，醋香附10 g，當(dāng)歸10 g，丹參20 g，陳皮5 g。共7劑，每天1劑，水煎服，配合婦寧康片調(diào)經(jīng)。

2019年11月1日二診:LMP：10月6日，訴腰膝酸軟、精神抑郁、胸悶不舒等癥狀明顯好轉(zhuǎn)。辨證如前，繼續(xù)予上方，共6劑，日1劑，水煎服，配合復(fù)方阿膠漿口服。囑其下次月經(jīng)第2～4天抽血查內(nèi)分泌五項(xiàng)。

2019年12月5日三診： LMP：12月3日，量少，色黯淡，夾血塊，伴痛經(jīng)，舌暗紅苔薄白脈弦滑。PMP:11月6日。當(dāng)日予查性激素五項(xiàng)示：FSH:19.15 IU/L,LH:1.57 IU/L,E2：77.88 pmol/L,PRL:301.8 mIU/L,T：0.759 nmol/L，考慮早發(fā)性卵巢功能不全。辨證屬腎虛血瘀，以補(bǔ)腎活血化瘀為法，方以酒山萸肉15 g，鹽菟絲子20 g，續(xù)斷15 g，熟黨參20 g，制何首烏20 g，白術(shù)15 g，生蒲黃10 g，五靈脂10 g，海螵蛸20 g，崗稔30 g，白芍15 g，炙甘草6 g。共5劑，每天1劑，水煎服，配合復(fù)方阿膠漿及維生素E口服。

2019年12月29日四診： LMP：12月3日。自訴服上方后月經(jīng)量明顯增多，刻下舌淡苔薄白脈細(xì)弦，方以歸腎丸加減口服，藥以鹽菟絲子20 g，枸杞子15 g，女貞子15 g，鹽巴戟天15 g，制何首烏15 g，玉竹15 g，柴胡10 g，白芍15 g，桑寄生15 g，杜仲20 g，熟黨參30 g，炙甘草6 g。共7劑，每天1劑，水煎服。并予多維元素片口服。

2020年1月8日五診：LMP：1月6日，量中。易煩燥，口干口苦，納可眠差，大便 2 d一行，舌淡苔白脈細(xì)弦，1月7日性激素示：FSH:7.15 IU/L,LH:1.02 IU/L,E2：244.0 pmol/L。辨證屬腎虛肝郁血瘀，治以補(bǔ)腎疏肝活血，方藥以酒山萸肉15 g，枸杞子15 g，鹽菟絲子20 g，鹽杜仲15 g，熟黨參20 g，山藥15 g，白芍15 g，醋香附10 g，丹參20 g，鹽牛膝15 g，益母草30 g，牡丹皮15 g，雞血藤30 g。共3劑，每天1劑，水煎服。服完上藥后囑其服鹽菟絲子20 g，枸杞子15 g，女貞子15 g，鹽巴戟天15 g，制何首烏15 g，玉竹15 g，柴胡10 g，白芍15 g，桑寄生15 g，杜仲20 g，熟黨參30 g，炙甘草6 g。共12劑，每天1劑，水煎服。

2020年2月7日六診：LMP：2月3日。囑其2020年2月13日開始B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況。后因患者有事回老家未按醫(yī)囑復(fù)診。直到2020年3月6日，患者自測(cè)尿MT(+)復(fù)診，予查血β-HCG:3696 IU/L,孕酮：53.18 nmol/L。

5 討論

POI患者首先的臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)甚至不孕，而且會(huì)對(duì)患者全身的生理功能產(chǎn)生不良的影響。此患者有月經(jīng)后期半年伴月經(jīng)過少病史，是為腎陰精匱乏的表現(xiàn)，患者還表現(xiàn)出腰酸、易疲乏、納眠差的癥狀，因患者求子心切難免焦慮抑郁，治宜補(bǔ)腎疏肝活血，以酒山萸肉、枸杞子、鹽菟絲子、鹽杜仲補(bǔ)益腎精；以柴胡、郁金、川楝子疏肝解郁，以白芍、當(dāng)歸養(yǎng)血柔肝，以香附、丹參活血化瘀，使腎精充，肝氣調(diào)，使卵巢功能得到振奮，而使患者成功妊娠。

近些年來，對(duì)于POI的研究越來越多，絕大多數(shù)中醫(yī)認(rèn)為POI的發(fā)病主要與腎虛有關(guān)，但是“女子以肝為先天，以血為用”，金代醫(yī)家劉完素在《河間六書》所云：“天癸既行, 皆從厥陰論之”， 故有“天癸既行，肝為女子主令之官；天癸既行, 肝為女子致病之賊”之說，因此，POI與肝的關(guān)系也尤為密切，所以本文提出從肝腎論治POI的觀點(diǎn)，以期為臨床中醫(yī)治療POI提供更多的治療思路及更有效的治療方法。