盧麗婭

糖尿病(DM)是一組以高血糖、胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙為主要標(biāo)志的代謝性疾病[1，2]。糖尿病腎病(DN)是DM患者常見的慢性并發(fā)癥，是終末期腎臟病的首要病因[3，4]。該病病變部位主要體現(xiàn)在微血管。相關(guān)資料顯示我國(guó)糖尿病腎病引起的終末期腎病亦呈上升趨勢(shì)。對(duì)其病癥的研究已成為醫(yī)學(xué)界需要攻克的一大難題。老年糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，筆者本次就其發(fā)病機(jī)制以及診治狀況的相關(guān)研究結(jié)果綜述如下：

1.糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制

糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，當(dāng)前醫(yī)學(xué)界尚未達(dá)成統(tǒng)一，普遍認(rèn)為是多種因素共同作用的結(jié)果，相關(guān)因素有以下幾點(diǎn)。

1.1 表觀遺傳學(xué) 表觀遺傳學(xué)理論是指對(duì)基因核苷酸序列不進(jìn)行改變的情況下來對(duì)基因表達(dá)的可遺傳的變化開展研究[5，6]。該研究認(rèn)為微肽核酸(PNA)與脫氧核糖核酸(DNA)甲基化對(duì)DM以及核醫(yī)學(xué)(NM)的發(fā)病起著促進(jìn)作用。Mooyaart AL[7]等研究認(rèn)為，糖尿病腎病的發(fā)病與遺傳因素相關(guān)，并指出有家族病史發(fā)病率是無家族史的3倍；存在腎臟疾病的DM患者其糖尿病腎病的發(fā)病概率是無此類疾病患者的2.3倍，由此表明了糖尿病腎病的發(fā)病受到遺傳因素影響。

1.2 糖代謝紊亂 當(dāng)機(jī)體長(zhǎng)期處于高血糖狀態(tài)，內(nèi)臟器官無法進(jìn)行正常的糖代謝，腎臟將接受50%左右的糖代謝壓力，這明顯超過了腎臟的承受能力，影響其正常功能。有研究表明，多種途徑及因子的反常干擾了正常代謝能力，該狀況與糖尿病腎病之間關(guān)聯(lián)密切。機(jī)體血糖過高能刺激體內(nèi)蛋白激酶(PK)C途徑，引起體內(nèi)超量產(chǎn)生細(xì)胞與生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞與腎小球功能均受損而不能維持正常狀態(tài)。此外，糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)可破壞腎臟正常功能，其對(duì)糖尿病腎病病癥的發(fā)生與進(jìn)展起著推動(dòng)作用。AGEs還能借助氧化應(yīng)激反應(yīng)生成大量的活性氧類(ROS)，進(jìn)一步引起免疫介導(dǎo)反應(yīng)而產(chǎn)生大量炎癥因子，加速微血管病變而最終引起糖尿病腎病。

多元醇通路是一種葡萄糖代謝方式，其限速酶是醛糖還原酶(AR)。常規(guī)狀態(tài)下，AR活性處于穩(wěn)定狀態(tài)，長(zhǎng)期持續(xù)受到高血糖刺激其活性則會(huì)明顯增加，并激活糖代謝途徑而加大代謝能力，引起細(xì)胞內(nèi)發(fā)生高滲。研究顯示，糖尿病致多元醇通路激活可引起腎小球及腎小管細(xì)胞功能受損，促進(jìn)糖尿病腎病形成[8]。氧化應(yīng)激是糖尿病腎病發(fā)病的關(guān)鍵因素。

1.3 脂代謝異常 糖尿病腎病患者早期就存在脂代謝異常，腎臟受損程度與脂代謝異常程度關(guān)系呈正比。因此，臨床將脂質(zhì)代謝異常作為是影響糖尿病腎病進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一。其中，低密度脂蛋白(LDL)可導(dǎo)致腎小球內(nèi)脂質(zhì)大量堆積引起腎動(dòng)脈硬化，進(jìn)而加快腎小球硬化進(jìn)程；隨腎小球基底膜脂質(zhì)大量堆積影響其通透性更加明顯，同時(shí)還會(huì)刺激細(xì)胞增殖而傷害腎臟功能；高血脂還可引起腎臟缺血、缺氧，加重微血管受損程度。

1.4 血液微循環(huán) 在糖尿病腎病發(fā)病中，腎臟血液微循環(huán)受阻導(dǎo)致的血流動(dòng)力學(xué)改變發(fā)揮著重要作用。高血糖環(huán)境可導(dǎo)致包括免疫球蛋白、纖維蛋白原等大量蛋白在腎小球血管內(nèi)膜下大量堆積，引起腎臟出入球小動(dòng)脈血管壁發(fā)生玻璃樣變與血管彈性下降，發(fā)生腎小球血流動(dòng)力學(xué)改變。早期糖尿病腎病患者其腎臟入球小動(dòng)脈以及相鄰微血管均會(huì)發(fā)生程度不一的硬化，并隨著病癥程度進(jìn)展而發(fā)展為血流阻力更大、流動(dòng)速度更慢以及灌注更低。

1.5 胰島素抵抗 胰島素抵抗是指由于包括肝臟等在內(nèi)的胰島素作用的靶器官對(duì)其敏感程度下降，這種狀況將會(huì)嚴(yán)重影響機(jī)體內(nèi)一氧化氮(NO)的正常生成，并干擾到腎小球血管的常規(guī)舒張與收縮，使其長(zhǎng)期處于高壓與高濾的非正常狀態(tài)。胰島素抵抗借助將基質(zhì)金屬蛋白酶激活，以抑制腎細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而傷害腎臟正常功能，這是導(dǎo)致糖尿病腎病的一大重要因素。

1.6 炎癥反應(yīng) 機(jī)體內(nèi)血糖代謝紊亂、血糖水平超標(biāo)以及腎臟血流動(dòng)力學(xué)特征改變等諸多因素均是導(dǎo)致腎功能受損的重要因素，不僅如此，還會(huì)導(dǎo)致炎性介質(zhì)與因子的生成，增大罹患糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)。有研究表明，CRP、MCP-1、IL-8和TNF等各種炎性因子釋放增多，將促使巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，引起腎小球基底膜的生成增加和降解減少并且加劇腎小管纖維化，導(dǎo)致腎小球硬化增快[9，10]。

2.糖尿病腎病的診斷

2.1 糖尿病腎病的分期 當(dāng)前國(guó)際上微量白蛋白尿正常值為每升尿中白蛋白為20～200mg。依據(jù)Mogensen通常將糖尿病腎病病癥程度分為五期：Ⅰ期為尿白蛋白排出率每分鐘低于20μg或每天低于30mg，患者臨床病癥主要體現(xiàn)為腎體積變大，腎小球?yàn)V過率(GFR)升高，患者臨床未見明顯表現(xiàn)，可出現(xiàn)一過性蛋白尿，病患經(jīng)恰當(dāng)治療可復(fù)常。Ⅱ期為尿白蛋白排出率每分鐘低于20mg或每天低于30mg，患者臨床病癥主要體現(xiàn)為腎小球系膜基質(zhì)增加與基底膜增厚等，GFR正常或增高，存在連續(xù)性微量蛋白尿，臨床予以病癥誘因祛除后通過恰當(dāng)治療可恢復(fù)。Ⅲ期為尿白蛋白排出率(UAER)每分鐘增加200μg，屬糖尿病腎病早期，患者血壓偏高，部分患者會(huì)出現(xiàn)GFR降低，該階段借助降壓可有效降低尿微量白蛋白的排出。Ⅳ期為尿白蛋白排出率每分鐘超過200μg或每天300mg，為糖尿病腎病臨床期，患者臨床癥狀反映為高血壓、水腫及低白蛋白血癥，有個(gè)別患者開始出現(xiàn)氮質(zhì)潴留和糖尿病眼底病變癥狀。Ⅴ期為腎病終末期，因腎小球幾乎喪失功能而導(dǎo)致尿蛋白不能正常排泄，腎小球?yàn)V過率每分鐘不足10ml；患者血肌酐、尿素氮升高，并且血壓會(huì)升高，出現(xiàn)腎病綜合征表現(xiàn)，并且腎單位閉鎖[11]?；颊甙l(fā)生由于高血壓引起的水腫以及低白蛋白血癥程度加重，甚至有患者發(fā)生尿毒癥，腎小球功能幾乎完全喪失，腎臟明顯超負(fù)荷濾過而發(fā)生腎衰竭。GFR、UAER是評(píng)定糖尿病腎病的重要指標(biāo)。

2.2 早期診斷標(biāo)志物 糖尿病腎病患者如果未能及時(shí)有效的跟進(jìn)治療，隨著病癥程度加重，可能發(fā)展為終末期腎病。當(dāng)前評(píng)價(jià)腎功能指標(biāo)較多，包括內(nèi)源性的Scr、BUN、血β2微球蛋白(β2-MG)等，臨床通常將血清胱抑素(Cys)C與β2-MG作為早期診斷糖尿病腎病敏感度較高的內(nèi)源性標(biāo)志物。陳靖[12]研究指出，糖尿病腎病早期患者腎臟功能出現(xiàn)改變時(shí)，其CysC與β2-MG的出現(xiàn)明顯較BUN、Scr以及尿微量白蛋白升高早。

2.3 彩色多普勒血流顯像(CDFI)及腎動(dòng)脈顯像 糖尿病腎病患者在出現(xiàn)尿微量白蛋白前，其腎臟已發(fā)生病變，借助CDFI可見其病變程度。尿白蛋白量越多，其彩色血流反而越單一，反之亦然。CDFI可以對(duì)腎臟的血流及血流動(dòng)力學(xué)有無變化進(jìn)行無創(chuàng)傷性地檢測(cè)[13，14]。也有學(xué)者在研究中指出，搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)、平均流速(VM)、舒張末期流速(VD)及腎臟體積等指標(biāo)改變也可作為早期診斷糖尿病腎病的參考。

腎動(dòng)態(tài)顯像既可有效體現(xiàn)腎小球?yàn)V過率，還能獲取雙腎實(shí)質(zhì)攝取、血流灌注及排泄影像，故臨床可通過腎動(dòng)態(tài)顯像獲取到的腎臟攝取高峰時(shí)間推后、半排時(shí)間延長(zhǎng)等特征來輔助臨床開展早期糖尿病腎病診斷。

2.4 腎臟穿刺活檢 糖尿病腎病患者病理特征主要為腎小球基膜變厚與系膜基質(zhì)增多，出入球小動(dòng)脈出現(xiàn)透明樣改變、發(fā)生K-W結(jié)節(jié)與微血管瘤。腎臟穿刺活檢是目前被臨床確定為判定糖尿病腎病患者腎臟病變程度的金標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)用其他檢查確診的糖尿病腎病患者無須應(yīng)用該項(xiàng)檢查，該項(xiàng)檢查主要適用于臨床較難確診的糖尿病腎病患者。

3.糖尿病腎病的治療

糖尿病初發(fā)時(shí)臨床就應(yīng)未雨綢繆，提前安排好應(yīng)對(duì)糖尿病腎病的發(fā)生。美國(guó)腎臟病生存質(zhì)量指南指出：糖尿病腎病患者的治療主要為血糖、血脂、血壓等控制及礦物質(zhì)和維生素補(bǔ)充治療。同時(shí)鼓勵(lì)患者生活方式要健康，注意科學(xué)合理的飲食安排與加強(qiáng)自身鍛煉等以有效應(yīng)對(duì)病癥進(jìn)展。多數(shù)老年2型糖尿病患者均合并包括心血管在內(nèi)的其他并發(fā)癥，在病癥還未發(fā)展至ESRD時(shí)就已死于心血管等疾病，故臨床在對(duì)老年糖尿病腎病患者進(jìn)行降糖、降脂、降壓控制時(shí)，還應(yīng)結(jié)合其他并發(fā)癥予以綜合性治療。

3.1 一般治療

3.1.1 加強(qiáng)宣教，增強(qiáng)患者的依從性：由于患者對(duì)病癥的認(rèn)知不足，往往會(huì)表現(xiàn)出不遵從醫(yī)囑的行為。對(duì)患者采用靈活多樣的形式進(jìn)行宣教，比如一對(duì)一宣教、集中講座、問卷調(diào)查、公眾號(hào)與患者群等，普及病癥常識(shí)，明確發(fā)病機(jī)制以及防治手段，努力提升患者病癥治療的積極性與依從性。

3.1.2 營(yíng)養(yǎng)評(píng)估與飲食療法：糖尿病腎病患者大多由于飲食結(jié)構(gòu)不均衡而存在營(yíng)養(yǎng)不良，該種情況中晚期患者更甚。早期評(píng)估營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)并予以即使干預(yù)，對(duì)患者預(yù)后意義重大[15]。對(duì)患者飲食結(jié)構(gòu)的調(diào)整與營(yíng)養(yǎng)狀況的改良，臨床結(jié)合患者自身具體狀況而制定個(gè)體化的方案。若患者GFR并未見異常則給予其蛋白質(zhì)每天每千克體重0.8g，若GFR降低則給予其蛋白質(zhì)每天每千克體重0.6g。注意應(yīng)攝入優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，并管控好鈉鹽與飽和脂肪攝入。

3.1.3 血糖控制：管控好血糖是防治糖尿病腎病的關(guān)鍵。若GFR降低首選胰島素加以管控，并可聯(lián)合促進(jìn)腎臟排泄類藥物加以輔助治療，但均應(yīng)依據(jù)患者臨床實(shí)際情況而定。目前應(yīng)用反響較良好的新型降糖藥主要有：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2抑制劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑等。

3.1.4 血壓控制：通常腎功能異常可能引發(fā)血壓增高，血壓增高反過來加大腎臟的受損程度，故合理控壓有益于糖尿病腎病患者的治療以及預(yù)后。有報(bào)道指出，正常高限血壓可增加UAE，應(yīng)將血壓維持在134/82mmHg水平之下。早期糖尿病腎病治療目前以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)為主。ACEI在降壓與促進(jìn)蛋白量排泄方面在臨床應(yīng)用均令人滿意，且并不損傷腎臟。高齡糖尿病腎病患者血壓要求可比以上數(shù)據(jù)寬松些。Molander L[16]等研究指出：患者收縮壓在164.2mmHg時(shí)，其發(fā)生的死亡率數(shù)據(jù)最小，故控壓指標(biāo)可在140mmHg以上。但無論采用何種方式治療與控壓，均應(yīng)結(jié)合患者機(jī)體具體狀況而確定科學(xué)合理的治療措施。

3.1.5 糾正脂代謝紊亂：DM與糖尿病腎病患者普遍存在脂代謝紊亂狀況，高脂血癥通常會(huì)傷害到患者系膜細(xì)胞和足細(xì)胞，使得腎小管與腎小球的間質(zhì)纖維化進(jìn)一步加重。DM患者腎功能受阻后又會(huì)加重其高脂血癥。貝特類和他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用后會(huì)增加肌溶解風(fēng)險(xiǎn)，故臨床在對(duì)患者脂代謝紊亂進(jìn)行糾正的過程中，應(yīng)盡可能規(guī)避這兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用。

3.2 特異性治療 特異性治療主要包括內(nèi)皮素(ET)受體拮抗劑、抗凝及改善微循環(huán)藥物、抗DGIV反應(yīng)藥物以及抗纖維化藥物[17]。

3.2.1 ET受體拮抗劑：ET與Ras均具有類似的收縮血管功效。阿曲生坦是選擇性ETA受體拮抗藥，借助對(duì)糖尿病腎病患者尿蛋白的降低來維護(hù)其腎臟功能，但該類藥物存在諸如液體潴留等副反應(yīng)癥狀，使得患者心衰風(fēng)險(xiǎn)得以增加。

3.2.2 抗凝及改善微循環(huán)藥物：糖尿病腎病患者的血液存在“三高”現(xiàn)象，即高黏、高凝、高聚，故臨床可以予以患者適量的抗凝藥物，比如阿司匹林與低分子肝素等，其既能延緩糖尿病腎病進(jìn)展，同時(shí)還可促進(jìn)合并有其他并發(fā)癥的老年患者微循環(huán)改善的功效。

3.2.3 抗DGIV與抗纖維化藥物反應(yīng)：Kim MJ[18]等研究指出，維D可借助減低生成尿蛋白來減輕患者的腎臟損傷。故臨床將維D應(yīng)用于延緩患者糖尿病腎病進(jìn)展，作為今后治療糖尿病腎病的主要關(guān)注點(diǎn)。吡非尼酮(PFD)作為廣譜抗纖維化藥物之一，可防止與逆轉(zhuǎn)組織纖維化，抑制形成瘢痕。PFD是當(dāng)前臨床極具發(fā)展前景的應(yīng)用于腎臟纖維化治療的藥物。大黃酸藥物用途極大，包括對(duì)腎臟的保護(hù)、抗癌抗氧化以及抗感染等[19，20]。司維拉姆受關(guān)注的程度也頗高，但對(duì)其藥用價(jià)值還需更多與充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

3.3 中醫(yī)治療 中醫(yī)對(duì)DM患者的治療，通常應(yīng)用中醫(yī)經(jīng)方、自擬方、中成藥、中藥外用、針灸和耳穴貼敷等治療手段。比如趙云芳教授就將當(dāng)歸芍藥散加陳皮、檳榔、紫蘇應(yīng)用于該類患者，結(jié)果顯示此藥方對(duì)糖尿病腎病患者效果極為顯著。劉愛等把黃葵膠囊聯(lián)合雷公藤多苷片應(yīng)用于糖尿病腎病患者的治療，顯示治療效果確切。吳蔚樺等[21]在回顧總結(jié)以往的治療案例中發(fā)現(xiàn)：雷公藤多苷在降低患者24h尿蛋白產(chǎn)生與排泄方面效果較佳。

3.4 血液凈化療法 糖尿病腎病晚期患者，借助血液透析可幫助患者對(duì)水電解質(zhì)以及機(jī)體酸堿度進(jìn)行調(diào)整，從而幫助患者將代謝廢物排出體外，有益于提升患者生存質(zhì)量與延長(zhǎng)其生命。同時(shí)借助清除其血清脂肪因子及抵抗素、瘦素、IL-6、TNF-α等炎性因子水平，保護(hù)殘腎功能[22]。

4.小結(jié)

糖尿病腎病的致病因素較為復(fù)雜，機(jī)體代謝紊亂、腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常、遺傳等因素均可引起該病。糖尿病腎病作為DM最多見的微血管并發(fā)癥，若未得到及時(shí)有效的治療，后期可進(jìn)展為尿毒癥。老年糖尿病腎病的治療，當(dāng)前尚無徹底治愈的治療措施，但應(yīng)用積極有效的治療手段可延緩老年糖尿病腎病的進(jìn)展。臨床目前主要采用藥物治療，借助控制血糖、血壓、炎癥等手段來控制患者的病情；中西醫(yī)治療均各有所長(zhǎng)與不足之處，臨床在治療中應(yīng)結(jié)合患者年齡、自身狀況等因素制定適用于其的科學(xué)合理的方案。