張娜娜，楊云生，王子愷*

1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化內(nèi)科醫(yī)學(xué)部，北京 100853

應(yīng)激是機(jī)體受到內(nèi)外環(huán)境刺激時(shí)所發(fā)生的非特異性反應(yīng)，長(zhǎng)期持續(xù)的慢性應(yīng)激可引起體重減輕、代謝失調(diào)、腸易激綜合征、結(jié)腸炎，以及焦慮、抑郁等神經(jīng)心理疾病[1-3]。除下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)(HPA)軸及交感神經(jīng)軸這兩大應(yīng)激反應(yīng)通路外，腸-腦(GBA)軸通過迷走神經(jīng)、腸內(nèi)分泌及免疫等功能實(shí)現(xiàn)腸道與腦之間的雙向交流通路，是應(yīng)激相關(guān)機(jī)體反應(yīng)的第三大潛在通路。以往研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激與腸道微生態(tài)構(gòu)成改變存在相關(guān)性[4]，腸道微生態(tài)可能是應(yīng)激相關(guān)有害效應(yīng)的關(guān)鍵因子[5]。通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來(lái)緩解應(yīng)激相關(guān)不良反應(yīng)或治療應(yīng)激相關(guān)疾病，提升軍隊(duì)人員作戰(zhàn)能力是新時(shí)期軍事背景下增強(qiáng)人體效能的重要研究方向。本文主要就目前應(yīng)激機(jī)制研究進(jìn)展、應(yīng)激相關(guān)腸道菌群特征及微生態(tài)干預(yù)、軍事應(yīng)激背景下腸道微生態(tài)研究的現(xiàn)狀及前景等進(jìn)行綜述。

1 應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生機(jī)制

交感腎上腺髓質(zhì)軸、HPA軸與應(yīng)激存在關(guān)聯(lián)[6]。當(dāng)機(jī)體遭受應(yīng)激刺激時(shí)，自主神經(jīng)系統(tǒng)首先被激活，引起心率加快等一系列自主神經(jīng)紊亂癥狀，然后HPA軸被激活，促進(jìn)促皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素及糖皮質(zhì)激素等一系列激素的釋放，并作用于機(jī)體靶器官，參與生理進(jìn)程，影響機(jī)體代謝，對(duì)應(yīng)激刺激做出應(yīng)答。炎癥反應(yīng)機(jī)制于20多年前被提出，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為應(yīng)激相關(guān)疾病與應(yīng)激誘導(dǎo)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)存在相關(guān)性[7]。應(yīng)激時(shí)可出現(xiàn)C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素(IL)-6及IL-2等炎性因子水平升高[8]，且與應(yīng)激相關(guān)的精神心理失衡如焦慮、抑郁及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)等呈正相關(guān)[9-10]。腎素血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)也被發(fā)現(xiàn)與應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)[11]。目前普遍認(rèn)為應(yīng)激反應(yīng)是上述各種機(jī)制綜合作用的結(jié)果，HPA軸與RAS系統(tǒng)共同受神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽類調(diào)節(jié)，且與體內(nèi)的炎癥反應(yīng)相互影響。

2 腸道微生態(tài)與應(yīng)激反應(yīng)

2.1 腸道微生態(tài)與應(yīng)激反應(yīng)的關(guān)系 腸道菌群直接或通過其代謝物間接與機(jī)體相互作用以維持腸道微生態(tài)的平衡，參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、代謝、精神健康甚至神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，有人體的“第二大腦”之稱[1]。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生態(tài)失衡與腸易激綜合征、代謝綜合征、焦慮綜合征、抑郁綜合征等多種疾病的發(fā)生及進(jìn)展相關(guān)。應(yīng)激刺激引起的一系列軀體癥狀及行為心理變化與腸道微生態(tài)失衡的相互關(guān)系目前已有研究報(bào)道，認(rèn)為應(yīng)激可引起腸道微生態(tài)構(gòu)成及功能改變，這種變化與腸屏障功能失調(diào)、腸黏膜通透性增加相關(guān)[12]。腸黏膜通透性增加使細(xì)菌自身成分如脂多糖或其有害代謝物易位，進(jìn)入血液循環(huán)，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生，腸屏障功能進(jìn)一步失調(diào)，導(dǎo)致應(yīng)激相關(guān)的軀體癥狀如胃腸功能失調(diào)、營(yíng)養(yǎng)吸收及代謝異常，增加了機(jī)體患病及感染的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)激相關(guān)精神心理及行為學(xué)失調(diào)的關(guān)鍵通路是GBA軸。腸道微生態(tài)可通過化學(xué)信號(hào)分子、神經(jīng)信號(hào)通路及免疫系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能。短鏈脂肪酸由腸道內(nèi)的細(xì)菌代謝膳食纖維產(chǎn)生，可直接通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性及基因表達(dá)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體行為。研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠補(bǔ)充丁酸鹽可緩解其抑郁行為[13]。此外，腸道菌群還可代謝色氨酸產(chǎn)生5-羥色胺(5-HT)，或代謝谷氨酸產(chǎn)生γ-氨基丁酸(GABA)，5-HT、GABA作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)焦慮及抑郁樣行為。給大鼠補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌可增加其體內(nèi)GABA含量，減輕其焦慮及抑郁行為[13]。迷走神經(jīng)是GBA的主要神經(jīng)信號(hào)通路，腸神經(jīng)系統(tǒng)可感知胃腸道的感覺信號(hào)如腸腔容積變化等，通過迷走神經(jīng)傳遞至中樞神經(jīng)，使機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)性反應(yīng)，切除迷走神經(jīng)后，鼠李糖乳桿菌JB-1補(bǔ)充的有益效應(yīng)消失[14]。在應(yīng)激刺激下，小膠質(zhì)細(xì)胞的功能往往發(fā)生改變，而腸道微生態(tài)的存在是腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞、固有免疫細(xì)胞發(fā)育、成熟及激活的必要條件。Erny等[15]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)菌小鼠腦內(nèi)不成熟的小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目明顯增加。因此，腸道微生態(tài)可能通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞功能來(lái)影響機(jī)體對(duì)應(yīng)激刺激的反應(yīng)。現(xiàn)階段，應(yīng)激相關(guān)腸道微生態(tài)機(jī)制的研究主要集中于無(wú)菌小鼠等動(dòng)物模型，后續(xù)需要通過人體研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 應(yīng)激相關(guān)腸道菌群的結(jié)構(gòu)及功能特征 目前研究發(fā)現(xiàn)，維持腸道微生態(tài)的平衡對(duì)于機(jī)體應(yīng)對(duì)應(yīng)激刺激至關(guān)重要。應(yīng)激引起的腸道微生態(tài)失衡可加重機(jī)體炎癥狀態(tài)，慢性應(yīng)激的存在促進(jìn)了潰瘍性結(jié)腸炎小鼠腸道內(nèi)螺桿菌屬、消化鏈球菌科、鏈球菌屬及糞腸球菌等促炎菌的過度生長(zhǎng)，與加重的炎癥反應(yīng)相關(guān)[16]。應(yīng)激引起的相關(guān)表型特征也可通過腸道微生態(tài)傳遞，將經(jīng)受慢性輕度不可預(yù)見性應(yīng)激(UCMS)小鼠的腸道菌群移植給抗生素處理后的受體小鼠，可引起受體小鼠出現(xiàn)相應(yīng)的抑郁及焦慮表現(xiàn)，且受體小鼠的乳酸桿菌豐度降低，Akkermansia菌豐度增加，與供體小鼠菌群特征類似[17]。有病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激相關(guān)焦慮障礙患者的腸道菌群α多樣性及數(shù)目減少，厚壁菌門及柔壁菌門豐度降低[18]，產(chǎn)生短鏈脂肪酸的細(xì)菌減少，而埃希菌屬-志賀菌、梭桿菌屬及活潑瘤胃球菌過度生長(zhǎng)[19]；病情嚴(yán)重者產(chǎn)糞甾醇真桿菌亞組、瘤胃球菌UCG-014及普雷沃氏菌-9豐度更低，擬桿菌屬及埃希菌屬-志賀菌豐度更高[18]。雖然應(yīng)激引起的腸道微生態(tài)構(gòu)成改變可在停止應(yīng)激刺激后恢復(fù)正常，但其相應(yīng)的代謝譜變化可能會(huì)持續(xù)存在。一項(xiàng)針對(duì)幼齡期大鼠慢性應(yīng)激的研究發(fā)現(xiàn)，慢性應(yīng)激停止后，大鼠腸道菌群相對(duì)豐度可自行恢復(fù)，但腸道菌群相關(guān)代謝產(chǎn)物如天冬氨酸、乳酸鹽、鳥氨酸等含量升高，且可一直持續(xù)至成年期[20]。

腸道微生態(tài)可能是機(jī)體對(duì)應(yīng)激做出應(yīng)答的重要調(diào)節(jié)因子，但因研究對(duì)象、測(cè)序及分析方法的差異，不同研究間存在較大的異質(zhì)性。另外，目前的研究多為橫斷面、小樣本量的研究，缺乏隨機(jī)對(duì)照的設(shè)計(jì)方案，未來(lái)有必要設(shè)計(jì)更長(zhǎng)期、樣本量更大的研究，盡量控制各種混雜因素[5]。

2.3 應(yīng)激相關(guān)腸道微生態(tài)干預(yù) 微生態(tài)制劑包括益生菌、益生元及合生元等。補(bǔ)充微生態(tài)制劑可通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)來(lái)改善應(yīng)激狀態(tài)。有研究給予斑馬魚補(bǔ)充L. plantarum改變了其腸道菌群的多樣性，緩解其焦慮樣行為，防止應(yīng)激引起的腸道微生態(tài)失衡[21]。有研究給予UCMS大鼠補(bǔ)充長(zhǎng)鏈雙歧桿菌或鼠李糖桿菌等益生菌，或補(bǔ)充低聚果糖及低聚葡萄糖等益生元，均可緩解其應(yīng)激相關(guān)的體重減輕及抑郁樣行為，推測(cè)其作用機(jī)制與色氨酸代謝通路有關(guān)[22]。有研究對(duì)健康青年人連續(xù)24周補(bǔ)充格氏乳桿菌CP2305菌株，結(jié)果顯示可改善其精神狀態(tài)、睡眠質(zhì)量及應(yīng)激狀態(tài)下的腸道微生態(tài)[23]。有研究對(duì)47例醫(yī)學(xué)院大學(xué)生進(jìn)行連續(xù)8周的干酪乳桿菌代田株補(bǔ)充，發(fā)現(xiàn)可緩解壓力應(yīng)激引起的腹部癥狀，維持腸道微生態(tài)的多樣性[24]。除了補(bǔ)充單株益生菌外，也有研究通過補(bǔ)充混合益生菌預(yù)防應(yīng)激帶來(lái)的不良反應(yīng)，如給黃鱔補(bǔ)充混合芽孢桿菌增強(qiáng)了其對(duì)低氧刺激的耐受力[25]，給條紋鲇魚補(bǔ)充解淀粉芽孢桿菌54A及短小芽孢桿菌47B的混合益生菌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鲇魚對(duì)應(yīng)激的耐受性增加[26]，給健康大學(xué)生補(bǔ)充多種益生菌后，其焦慮情緒及憂慮癥狀緩解，對(duì)負(fù)面情緒的調(diào)節(jié)能力增強(qiáng)[27]。

腸微生態(tài)制品移植(FMT)作為一種新的改變腸道微生態(tài)的方式，在潰瘍性結(jié)腸炎等腸道炎癥性疾病[28]、阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病[29]、孤獨(dú)癥譜系障礙等精神心理疾病[30]中的應(yīng)用已有報(bào)道。有研究將健康大鼠的腸道菌群移植給接受慢性輕度應(yīng)激的大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可改善應(yīng)激引起的腦功能異常[31]，移植給脊柱受損大鼠可預(yù)防脊柱損傷引起的焦慮表現(xiàn)[32]。以上研究提示FMT在改善應(yīng)激及其相關(guān)疾病方面具有重要的潛在價(jià)值，但目前相關(guān)的動(dòng)物及臨床隨機(jī)對(duì)照研究較少[33]。機(jī)體應(yīng)激抵抗力及應(yīng)激后恢復(fù)力相關(guān)的腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)研究具有重要的價(jià)值及現(xiàn)實(shí)意義。

3 腸道微生態(tài)在軍事應(yīng)激中的應(yīng)用

軍隊(duì)人員作為一個(gè)特殊群體，受到軍事訓(xùn)練及作戰(zhàn)等強(qiáng)烈應(yīng)激因子的刺激后，可出現(xiàn)不同程度的生理及心理?yè)p傷，這種特殊的軍事環(huán)境及軍事任務(wù)引起軍人產(chǎn)生的生理、心理等非特異性反應(yīng)被稱為軍事應(yīng)激[34]。軍事應(yīng)激因其應(yīng)激源強(qiáng)度大、應(yīng)激人群規(guī)模大、應(yīng)激反應(yīng)形式多樣及應(yīng)激損傷處理原則特殊等特征，可導(dǎo)致戰(zhàn)場(chǎng)認(rèn)知錯(cuò)誤、武器操控失能及戰(zhàn)斗精神病，是引起部隊(duì)非戰(zhàn)斗減員的重要原因[35]。美國(guó)軍隊(duì)人員的PTSD發(fā)生率為4%～31%[36]，伊拉克及阿富汗戰(zhàn)爭(zhēng)后的退伍軍人PTSD發(fā)生率達(dá)23%[36]。我國(guó)高寒地區(qū)軍人抑郁癥狀發(fā)生率達(dá)37.5%[37]。因此，如何增強(qiáng)軍人對(duì)軍事應(yīng)激的耐受力并在應(yīng)激源刺激后恢復(fù)戰(zhàn)斗力是軍事醫(yī)學(xué)面臨的重要課題。

由于軍人群體的特殊性及軍事活動(dòng)的復(fù)雜性，軍事應(yīng)激形式多樣且復(fù)雜?，F(xiàn)有軍事應(yīng)激研究人群主要以接受各種軍事任務(wù)及訓(xùn)練的官兵為對(duì)象，如將潛艇及裝甲車官兵納入極端封閉環(huán)境應(yīng)激對(duì)機(jī)體影響的研究[38]。其他動(dòng)物模型包括：利用嚙齒類動(dòng)物睡眠剝奪模型研究睡眠剝奪對(duì)認(rèn)知、情緒等的影響[39]；利用熱應(yīng)激或冷刺激實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型探索溫度變化對(duì)機(jī)體的影響；利用疲勞應(yīng)激模型探索疲勞狀態(tài)對(duì)機(jī)體作業(yè)能力的影響[40]等。但目前的軍事應(yīng)激模型均以特定類型的應(yīng)激相關(guān)疾病為主，缺乏多種軍事應(yīng)激源同時(shí)存在或模擬戰(zhàn)爭(zhēng)環(huán)境條件下的動(dòng)物模型，這在一定程度上限制了軍事應(yīng)激相關(guān)研究的開展。

現(xiàn)階段，各種軍事應(yīng)激狀態(tài)下的腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能特征，相關(guān)腸道菌群-腸-腦軸機(jī)制，以及腸道微生態(tài)干預(yù)研究仍匱乏。2017年，有研究報(bào)道持續(xù)4 d野外行軍士兵的腸道菌群α多樣性增加，擬桿菌屬的相對(duì)豐度下降，體內(nèi)非優(yōu)勢(shì)菌屬的相對(duì)豐度增加，菌群代謝譜改變，糞便中半胱氨酸增加[12]。最近，有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充含乳酸桿菌、雙歧桿菌及菊粉的微生態(tài)制劑可改善野外駐訓(xùn)軍人的緊張及困倦程度，緩解胃腸道癥狀，有助于其在高強(qiáng)度軍事應(yīng)激下進(jìn)行決策[41]。未來(lái)有必要開展不同訓(xùn)練及作戰(zhàn)模式、各種極端環(huán)境下的軍事應(yīng)激相關(guān)腸道微生態(tài)特征、機(jī)制及干預(yù)研究，明確軍事應(yīng)激相關(guān)腸道菌群的特征及其作用機(jī)制，證實(shí)軍事應(yīng)激微生態(tài)干預(yù)手段的有效性及安全性。

4 總結(jié)與展望

機(jī)體健康狀態(tài)受各種應(yīng)激源擾動(dòng)，在應(yīng)激源刺激下維持穩(wěn)態(tài)、快速修復(fù)受損組織及器官是機(jī)體健康的重要標(biāo)志。不同軍事訓(xùn)練、作戰(zhàn)及極端環(huán)境等可導(dǎo)致軍人出現(xiàn)不同程度的軍事應(yīng)激，是軍事醫(yī)學(xué)面臨的重要課題。腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)的維持及恢復(fù)有助于維持機(jī)體心理及生理功能的穩(wěn)定，增強(qiáng)機(jī)體的應(yīng)激抵抗力及恢復(fù)力，防止各種應(yīng)激相關(guān)疾病的發(fā)生，腸道菌群-腸-腦軸通路在其中發(fā)揮重要作用。微生態(tài)制劑及菌群移植等微生態(tài)干預(yù)是恢復(fù)并維持腸道穩(wěn)態(tài)、預(yù)防及治療應(yīng)激相關(guān)疾病的手段。軍事應(yīng)激相關(guān)腸道微生態(tài)研究可為提升部隊(duì)官兵人體效能及戰(zhàn)斗力提供支撐，但需深入開展軍事應(yīng)激相關(guān)腸道菌群宏基因組、培養(yǎng)組、代謝組、轉(zhuǎn)錄組及蛋白質(zhì)組等多組學(xué)分析，腸道菌群-腸-腦軸具體機(jī)制研究，以及體內(nèi)外試驗(yàn)的驗(yàn)證研究。