朱鴻丹 劉 向 楊志春 范敏娟

慢性阻塞性肺疾?。–hronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是一種常見的呼吸道疾病，以“發(fā)病率高、死亡率高”著稱，最常見的肺部癥狀包括呼吸困難、咳嗽和（或）咳痰，其肺部癥狀急性惡化階段又被稱為慢阻肺急性加重期（Acute Exacerbation Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD）［1］。肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE）是靜脈血栓栓塞（Venous Thromboembolic Events，VTE）的一種，是繼心梗及中風(fēng)之后第三大心血管疾病死亡原因［2］?；谘装Y、內(nèi)皮損傷、凝血及纖溶系統(tǒng)變化等基礎(chǔ)，COPD患者中肺栓塞的發(fā)病率很高，尤其是COPD急性加重期的患者［3］。現(xiàn)有的報道關(guān)于AECOPD期間肺栓塞患病率的研究，研究方法和結(jié)果差異很大，但其仍具有較高的發(fā)病率和病死率。相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，臨床診斷為AECOPD的患者中肺栓塞患病率在3.3%～29.1%之間［4］，合并肺栓塞的同時也增加了AECOPD患者的病死率。

隨著醫(yī)學(xué)上診療技術(shù)的提高，臨床對AECOPD合并肺栓塞的診斷率也有所提高。因為AECOPD患者的臨床表現(xiàn)與肺栓塞極為相似，Wells和Geneva評分對COPD患者肺栓塞的診斷準(zhǔn)確性較差；CTPA是目前診斷肺栓塞的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于無法在基層醫(yī)院推廣應(yīng)用，而且慢阻肺患者以老年人居多，長期缺氧易合并多器官功能損傷，尤其是合并潛在的腎功能不全，不能耐受CTPA檢查，導(dǎo)致在臨床中難以鑒別AECOPD

與肺栓塞。因此，慢阻肺急性加重期合并肺栓塞的診斷仍是一項臨床挑戰(zhàn)，積極尋求有效的評估方法，及時進(jìn)行診療尤為重要［5，6］。本文對慢阻肺急性加重期合并肺栓塞患者的部分實驗室預(yù)測指標(biāo)研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1.D-二聚體

D-二聚體是纖維蛋白產(chǎn)生、分解和內(nèi)源性纖維蛋白溶解活性的特異性標(biāo)志，臨床上主要用于靜脈血栓栓塞的診斷，D-二聚體的升高還與各類慢性炎癥性疾病相關(guān)［5］。既往有研究顯示D-二聚體水平在穩(wěn)定期COPD患者中與健康對照組無明顯差異［7］；但COPD疾病本身有時可能也會導(dǎo)致D-二聚體的假陽性，有病例對照研究就表明COPD患者的血液高凝狀態(tài)與較高的D-二聚體水平是相關(guān)的，且在急性加重期患者D-二聚體的水平更高，若再合并肺栓塞，則D-二聚體水平升高更顯著［8，9］。因此，用D-二聚體診斷AECOPD患者肺栓塞的有效性尚有爭議。同樣在Somayeh Sadeghi和Cheng Z的研究中［5，10］，單用D-二聚體濃度并不能很好的診斷出肺栓塞，若結(jié)合Wells評分可使診斷的可靠性升高，且D-二聚體+Wells評分對AECOPD患者肺栓塞的預(yù)測價值高于D-二聚體+改良的Geneva評分。由此看來，D-二聚體聯(lián)合其余指標(biāo)或許能更有效地鑒別出AECOPD合并肺栓塞的患者。此外，Xiong W等通過比較目前全球公認(rèn)的幾種肺栓塞預(yù)測算法在AECOPD合并肺栓塞患者中預(yù)測肺栓塞的能力，最終確定PEGeD算法是目前預(yù)測AECOPD患者合并肺栓塞的最佳算法［11］。按照PEGeD算法，用Wells評分將AECOPD患者合并肺栓塞的概率分為低、中、高三個等級，其中概率低等、D-二聚體水平低于1000ng/ml或者概率中等、D-二聚體水平低于500ng/ml的AECOPD患者可排除肺栓塞。

2.單核細(xì)胞與大血小板比值（Ratio Of Monocytes To Large Platelets，MLPR）

組織因子（Tissue Factor，TF）是凝血級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵元素，TF途徑在止血和血栓性炎癥疾病中起中心作用，而單核細(xì)胞又是血液組織因子的主要來源，同時還能釋放具有促凝活性的單核細(xì)胞胞外陷阱，由此可見，人血單核細(xì)胞具有顯著的血栓形成特性［12，13］。將單核細(xì)胞和炎癥、血栓生成聯(lián)系起來的重要機(jī)制是血小板-單核細(xì)胞間的串?dāng)_導(dǎo)致的單核細(xì)胞-血小板聚集（Monocyte Platelet Aggregation，MPA）［14］。有研究觀察到肺栓塞患者平均血小板體積（Mean Platelet Volume，MPV）增加，大量證據(jù)也支持血小板功能與血小板體積的相關(guān)性，提示大血小板比小血小板在功能上更重要［15］。因此，考慮到單核細(xì)胞、大血小板及MPA在血栓形成中的作用證據(jù)，單核細(xì)胞與大血小板比值（MLPR）被用于預(yù)測AECOPD患者肺栓塞的發(fā)生。BIALAS AJ的研究發(fā)現(xiàn)，MLPR作為血栓形成標(biāo)志物，對于AECOPD懷疑肺栓塞的患者，其診斷準(zhǔn)確性與CTPA之間有很好的一致性，曲線下面積（Area Under The Curve，AUC）為0.945，靈敏度為100%，特異度為85.7%，是一種可靠、簡便、廉價的檢測方法［14］。目前MLPR在AECOPD合并肺栓塞患者中的相關(guān)臨床研究數(shù)量有限，但已有研究均表明MLPR可作為一種有用的生物標(biāo)志物，用于選擇可能需要進(jìn)一步使用影像技術(shù)診斷肺栓塞的患者。

3.紅細(xì)胞分布寬度（Red Blood Cell Distribution Width，RDW）

RDW是一種反映紅細(xì)胞體積大小變化的指標(biāo)，高于參考值范圍提示存在紅細(xì)胞大小不等，通常與其他實驗室指標(biāo)相結(jié)合用于血液系統(tǒng)疾病的診斷［16］。近年來，許多證據(jù)證明RDW在心血管疾病、慢阻肺、靜脈血栓栓塞、肺炎、癌癥、糖尿病、肝腎衰竭等疾病以及其他急慢性疾病中也很常見［17］。Wang J認(rèn)為COPD合并肺栓塞患者RDW水平升高可能與慢性炎癥導(dǎo)致的紅細(xì)胞無效生成有關(guān)［18］。一些對影響呼吸道疾病因素的綜合綜述則表示，長期低氧血癥導(dǎo)致的內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素對缺氧的強(qiáng)烈反應(yīng)可能是引起RDW在慢阻肺合并肺栓塞患者中升高的原因，此外氧化應(yīng)激也被認(rèn)為是引起RDW變化的一個重要因素，并與心肺的血栓性疾病相關(guān)［19］。近期的一項回顧性分析得出，紅細(xì)胞分布寬度標(biāo)準(zhǔn)差（Standard Deviation Of Erythrocyte Distribution Width，RDWSD）在COPD合并肺栓塞的患者中顯著增加，其預(yù)測肺栓塞的AUC值為0.737，以44.5作為臨界值，敏感性為80%，特異性為64.7%；RDW-SD聯(lián)合D-二聚體的預(yù)測準(zhǔn)確率更高，以0.266為最佳臨界值，敏感性為87.5%，特異性為83.5%［18］，這提示RDW有助于預(yù)測COPD合并肺栓塞的發(fā)生。不過，在COPD急性加重期患者中，RDW的預(yù)測價值尚缺少證據(jù)。到目前為止，RDW與COPD合并肺栓塞之間的關(guān)系也是一個相對研究較少的領(lǐng)域，RDW在該類患者中的診斷作用可能有限，但許多研究表明其在呼吸系統(tǒng)疾病的預(yù)后中具有廣闊的應(yīng)用前景，這或許是一個更有意義的研究方向。

4.嗜酸性粒細(xì)胞及嗜酸性標(biāo)志物

嗜酸性粒細(xì)胞通過強(qiáng)大的內(nèi)源性凝血酶生成作用導(dǎo)致血管內(nèi)血栓形成，具有廣泛的促凝作用［20］。國外有學(xué)者通過回顧性、多中心、觀察性研究證明了嗜酸性粒細(xì)胞與深靜脈血栓栓塞及其復(fù)發(fā)的相關(guān)性，在多變量分析中，持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞增多是深靜脈血栓栓塞短時間復(fù)發(fā)的唯一變量［21］。國內(nèi)一項隊列研究也證實了嗜酸性粒細(xì)胞增多是深靜脈血栓栓塞的潛在危險因素［22］。不僅如此，嗜酸性粒細(xì)胞也被報道在過敏、炎癥、感染和腫瘤疾病等情況下均發(fā)揮著重要作用，包括慢阻肺患者［23］。Zhang Y等采用回顧性研究發(fā)現(xiàn)血液嗜酸性粒細(xì)胞在AECOPD住院患者中增多，可作為AECOPD患者的生物標(biāo)志物，同時還可用于預(yù)測全因死亡風(fēng)險［24］。當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞被激活時，四種嗜酸性粒細(xì)胞分泌蛋白——嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（Eosinophilic Cationic Protein，ECP）、主要堿性蛋白（Major Basic Protein，MBP）、嗜酸性神經(jīng)毒素（Eosinophil-Derived Neurotoxin，EDN）和嗜酸性過氧化物酶（Eosinophilic Peroxidase，EPX）被釋放到血液中?；诖?，有學(xué)者試圖用嗜酸性粒細(xì)胞活化標(biāo)志物來鑒別慢阻肺急性加重期患者伴或不伴肺栓塞［25］，在其病例對照研究中，AECOPD組及AECOPD合并肺栓塞組患者這4種蛋白的水平均高于健康對照組，但兩組間這些蛋白的水平?jīng)]有觀察到顯著差異，這證實了AECOPD患者中嗜酸性粒細(xì)胞被激活，而在合并肺栓塞的患者中沒有明顯的進(jìn)一步激活；四種蛋白中酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）是區(qū)分AECOPD或AECOPD合并肺栓塞患者與對照組的最佳標(biāo)志物。有大規(guī)模流行病學(xué)方法研究也確定ECP是血栓事件的獨立和預(yù)測性危險因素［20］。綜上可見，單純嗜酸性粒細(xì)胞增多對于AECOPD合并肺栓塞患者的預(yù)測價值尚缺少證據(jù)，而嗜酸性粒細(xì)胞活化標(biāo)志物在進(jìn)一步鑒別AECOPD患者合并或不合并肺栓塞作用有限。

5.細(xì)胞因子

慢阻肺患者尤其在急性加重期，促炎反應(yīng)和抗炎反應(yīng)均加強(qiáng)，以促炎反應(yīng)為主［26］，肺巨噬細(xì)胞數(shù)量增加，炎癥介質(zhì)釋放水平也增加，這也是促成COPD患者易發(fā)肺栓塞的一個重要因素。細(xì)胞因子是多功能的內(nèi)源性介質(zhì)，協(xié)調(diào)了導(dǎo)致血栓形成或溶解的炎癥反應(yīng)，有實驗?zāi)Ｐ徒沂玖艘恍┘?xì)胞因子，如干擾素-t、白介素（Interleukin，IL）-6、IL-17a、IL-9、IL-1等的促血栓形成活性及IL-10、IL-8、腫瘤壞死因子等的促血栓溶解作用［27］，可見細(xì)胞因子在慢阻肺炎癥反應(yīng)及血栓形成、溶解方面扮演著重要角色。Yunhong Zhang等在對深靜脈血栓形成患者的microRNA微陣列分析和體內(nèi)外實驗分析中發(fā)現(xiàn)，IL-6通過受miR-338-5p負(fù)調(diào)控表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)深靜脈血栓的形成［28］。國內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺急性加重期患者及慢阻肺穩(wěn)定期患者血清IL-38均高于健康對照組，且AECOPD患者血清IL-38水平高于穩(wěn)定期COPD患者［29］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)單純AECOPD患者IL-38水平明顯高于AECOPD合并肺栓塞患者，說明了IL-38可通過抑制炎癥作用減輕AECOPD患者的高凝狀態(tài)，其水平降低是AECOPD合并肺栓塞的危險因素。該試驗以52.1ng/L作為IL-38臨界值，預(yù)測AECOPD合并肺栓塞敏感性為70.9%，特異性為69.2%［30］。各種細(xì)胞因子的抗炎、促炎作用有據(jù)可循，但是否均可用于AECOPD合并肺栓塞患者的診斷尚未完全得以證實。

6.其他指標(biāo)

平均血小板體積（Mean Platelet Volume，MPV）和血小板分布寬度（Platelet Distribution Width，PDW）均是血小板活化的標(biāo)志，目前研究血小板活性在慢阻肺或肺栓塞患者中的文獻(xiàn)相對很少。Füsun?ahin的對照研究和Angelo Zinellu的系統(tǒng)回顧和薈萃分析均得出了MPV、PDW在AECOPD組與健康對照組之間無顯著差異的結(jié)論［31，32］。在穩(wěn)定期COPD患者中，Maofeng Wang等人證明了在伴有肺栓塞的COPD患者中PDW更高，且與肺栓塞的風(fēng)險相關(guān)［33］，但在急性期COPD患者中暫時缺少研究。

微小RNA（MicroRNA，miRNAs）這種內(nèi)源性、非編碼的小RNA分子在細(xì)胞增殖、分化、代謝、衰老、凋亡等生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用，從而參與各種疾病的發(fā)病機(jī)制［34］。miRNAs的差異性表達(dá)與許多疾病相關(guān)，國內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)MiR-1233和MiR-134在AECOPD合并肺栓塞患者血清中的表達(dá)水平明顯高于AECOPD及穩(wěn)定期COPD患者，AUC分別為0.884和0.931，在AECOPD合并肺栓塞患者的早期診斷中具有較高的臨床價值，或可作為臨床鑒別AECOPD伴或不伴肺栓塞的潛在生物標(biāo)志物［35］。

既往有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素1（Endothelin-1，ET-1）及組織型纖溶酶原激活物（Tissue-Type Plasminogen Activator，t-PA）在肺栓塞患者中表達(dá)升高，于是有學(xué)者對AECOPD患者研究發(fā)現(xiàn)AECOPD合并肺栓塞組患者ET-1及t-PA水平明顯高于單純AECOPD組及健康對照組，且有助于AECOPD合并肺栓塞患者的早期診斷及病情評估［36］。此外，心肌酶、前列環(huán)素、PCT、血氣分析部分參數(shù)（PaO2、PaCO2、pH），以及各種氧化、炎癥、凝血、纖溶等相關(guān)指標(biāo)均有被用于AECOPD合并肺栓塞的預(yù)測，在AECOPD合并肺栓塞的診斷中均具有重要意義。

7.討論與展望

AECOPD患者合并肺栓塞的診斷非常重要，延誤診斷將關(guān)系到治療及不良預(yù)后。學(xué)者們正在積極尋找能夠方便、準(zhǔn)確診斷出AECOPD合并肺栓塞的實驗室指標(biāo)，以減少進(jìn)一步的影像學(xué)檢查，甚至有醫(yī)生期望能用簡單的血細(xì)胞計數(shù)診斷AECOPD合并肺栓塞，而基于疾病本身的復(fù)雜性及綜上闡述可以看出，想要通過單一指標(biāo)診斷AECOPD合并肺栓塞基本是很難實現(xiàn)的。目前很多關(guān)于AECOPD合并肺栓塞的臨床特征及危險因素分析資料均提示，許多臨床特征及危險因素有助于AECOPD患者肺栓塞風(fēng)險的識別，因此通過多因素預(yù)測AECOPD患者合并肺栓塞可行性也許更高。