潘志強，方肇勤

(上海中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 201203)

方肇勤(1955～)，上海中醫(yī)藥大學(xué)終身教授，博士研究生導(dǎo)師，國家模范教師，上海市教學(xué)名師，上海市優(yōu)秀教學(xué)工作者，享受國務(wù)院政府特殊津貼。曾任上海中醫(yī)藥學(xué)會中醫(yī)基礎(chǔ)學(xué)分會主任委員，中華中醫(yī)藥學(xué)會中醫(yī)基礎(chǔ)理論分會副主任委員，中華中醫(yī)藥學(xué)會中西醫(yī)結(jié)合分會理事。從事中醫(yī)基礎(chǔ)理論文獻與基礎(chǔ)實驗研究40余年，開創(chuàng)實驗中醫(yī)學(xué)系列課程教學(xué)。辨證論治被公認(rèn)為中醫(yī)學(xué)術(shù)體系的精髓，其核心是證候，根本在于論治后有療效。因此，學(xué)術(shù)界圍繞辨證論治的研究一直成為學(xué)者探索的主要領(lǐng)域。方肇勤長期圍繞辨證論治開展廣泛探索與深入研究，旨在應(yīng)對有關(guān)疾病缺乏特效方的困境，以提高療效。在中醫(yī)基礎(chǔ)理論領(lǐng)域尤其在大鼠/小鼠辨證論治實驗方法學(xué)方面，具有很高的學(xué)術(shù)建樹、學(xué)術(shù)聲譽和學(xué)術(shù)影響力。本文將簡要介紹方肇勤在辨證論治領(lǐng)域的研究成果及其學(xué)術(shù)思想。

1 辨證論治的理論研究

方肇勤于1978年大學(xué)畢業(yè)后留校于上海中醫(yī)藥大學(xué)，在中醫(yī)理論方面開展了古典文獻研究[1]，期間閱讀了歷代具有代表性中醫(yī)藥原著近百部，奠定了扎實的中醫(yī)藥理論功底；2002年組織團隊著手編撰中醫(yī)學(xué)辨證論治思想發(fā)展史，從古典文獻、當(dāng)代臨床以及當(dāng)代基礎(chǔ)研究三方面歷經(jīng)6年的系統(tǒng)研究，于2008年出版了學(xué)術(shù)專著《中醫(yī)辨證論治學(xué)》[2]。通過對大量中醫(yī)古典文獻的整理發(fā)掘研究，對中醫(yī)學(xué)基本概念諸如氣、血、陰、陽、精、津、液、藏象、經(jīng)絡(luò)、病因、病機、治法等理論發(fā)展脈絡(luò)有了深入的認(rèn)識與理解，尤其對證候表象、發(fā)生、演變、類型、特征、兼夾、預(yù)后等深刻悟透，為學(xué)科拓展辨證論治研究奠定了扎實的理論基礎(chǔ)。

1983年采用計算機編程技術(shù)嘗試辨證論治計算機程序化模擬研究，其碩士學(xué)位課題“中醫(yī)內(nèi)科雜病計算機模擬辨證及教學(xué)系統(tǒng)研究”，實現(xiàn)了計算機中醫(yī)內(nèi)科雜病的辨證，并提出了“新值”和“潛值”“顯值”等中醫(yī)辨證的重要概念。該領(lǐng)域的研究結(jié)果揭示了中醫(yī)辨證的思路與方法，并在理論上有所突破。他研究發(fā)現(xiàn)一些看似沒有明顯辨證價值的癥狀/體征，如汗出、頭暈往往具有潛在的辨證價值，即為“潛值”，而當(dāng)與另一些癥狀/體征同時出現(xiàn)時，其辨證價值會得到激發(fā)、激活、顯現(xiàn)，形成這些癥狀/體征原先并不具備的新的辨證價值，即為“新值”。如“汗出”與肺有關(guān)，“乏力”為氣虛，兩者并見則構(gòu)成辨證為“肺氣虛”的價值(2個癥狀單獨出現(xiàn)則不具備這樣的辨證價值)。再如舌紅與脈細，“舌紅”指有熱，“脈細”指血少，兩者并見可以形成辨證為“陰虛”的新值。這些概念將中醫(yī)學(xué)一些隱性知識抽象出來、理論化，其價值在于幫助中醫(yī)人員提高辨證的準(zhǔn)確性，知其所以然，從而提高臨床診療水平。此外，他還提出中醫(yī)臨床辨證標(biāo)準(zhǔn)的基本要素及構(gòu)成[3-4]，認(rèn)為辨證主要由辨病邪、辨病性、辨病位等3個不可或缺的要素構(gòu)成，并提示辨標(biāo)本緩急、辨病勢、辨真?zhèn)我簿哂兄匾饬x。

2 辨證論治動物實驗方法學(xué)的創(chuàng)建與研究

辨證論治作為中醫(yī)臨床思維與診療程序的綜合體現(xiàn)，但其療效判斷以及療效機制難以深入揭示。鑒于當(dāng)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展依賴于大量的動物實驗，能否在實驗動物身上開展辨證論治，成為其思索的重要課題。考慮到辨證論治有效的證候物質(zhì)基礎(chǔ)及療效機制在人類難以輕松獲得目標(biāo)組織，以及實驗動物與人類生物學(xué)的相似性，方肇勤于1997年著眼于實驗動物辨證論治的探索。在開展抑癌方治療H22肝癌小鼠的一次偶然實驗數(shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)不用藥干預(yù)肝癌小鼠生存時間離散度大；中藥復(fù)方或西藥干預(yù)后死亡時間趨向集中，提示具有辨證論治的可能，即早期篩選到那些生存期短的肝癌小鼠給予治療干預(yù)，可望延長腫瘤小鼠群體的生存時間，還觀察到正常大鼠與肝癌大鼠個體差異明顯。由此提出假說，常用實驗動物與人類近似存在個體差異，借鑒中醫(yī)望聞問切四診方法，可望采集到系列四診信息實施個體化辨證論治。由此他領(lǐng)導(dǎo)的團隊開展了長達10余年的系列研究，最終創(chuàng)建了大鼠/小鼠辨證論治實驗方法學(xué)[5-10]，其標(biāo)志是2006年出版了學(xué)術(shù)專著《辨證論治實驗方法學(xué)——實驗小鼠診法和辨證》[11]。在此基礎(chǔ)上，進一步開展了若干常見病種大鼠、小鼠同病異證和異病同證的研究，使該方法學(xué)得以迅速完善，2009年出版了新的專著《大鼠/小鼠辨證論治實驗方法學(xué)》[12]，該書從理論上對實驗動物能開展辨證論治給予了充分的闡述。他引領(lǐng)的該研究在國內(nèi)具有原創(chuàng)性，既是對中醫(yī)辨證論治實驗方法學(xué)的發(fā)展，又是對實驗動物學(xué)的研究做出了有益補充。該方法學(xué)的創(chuàng)建具有重要的學(xué)術(shù)意義，被認(rèn)為是中醫(yī)藥學(xué)術(shù)界近20年來中醫(yī)證候動物模型制備及評價研究領(lǐng)域的標(biāo)志性成果[13]，可以廣泛用于證候動物篩選實驗研究，也可以用于中藥藥性評價研究以及中藥復(fù)方對證候療效的機制研究等[14]。

3 肝癌同病異證的證候特征及其物質(zhì)基礎(chǔ)研究

1995年起，針對我國重大疾病肝癌防治的需求，方肇勤將研究方向轉(zhuǎn)向中醫(yī)藥防治肝癌的理論與實驗研究。并于1998年指導(dǎo)研究生在國內(nèi)率先開展了千例以上大樣本的肝癌證候分布規(guī)律及特征的流行病學(xué)調(diào)查研究，以揭示肝癌的中醫(yī)證候特點、證候類型分布、常用中藥使用規(guī)律等。在2000多例大樣本肝癌患者臨床問卷調(diào)查數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上[15-16]，總結(jié)了肝癌患者證候出現(xiàn)頻率依次為氣虛、氣滯、血瘀、陰虛、血虛、濕阻、水停、熱毒、濕熱、陽虛、痰凝，進一步分析了肝癌不同階段證候分布特點，以及證候的兼夾情況、證候出現(xiàn)的頻次高低、證候與實驗室指標(biāo)可能的關(guān)系等，并提出了原發(fā)性肝癌的辨證標(biāo)準(zhǔn)[17]。該研究的學(xué)術(shù)意義在于，通過大樣本肝癌患者實地調(diào)查，初步探索與明確了肝癌疾病發(fā)展過程中證候的特征與規(guī)律以及治療方式對證候的影響，從總體上把握住了肝癌的中醫(yī)證候特點，對肝癌的中醫(yī)診治具有重要的參考價值，同時也為后續(xù)中醫(yī)藥防治肝癌的基礎(chǔ)實驗研究提供了豐富、翔實、可信的臨床數(shù)據(jù)。同期及以后，國內(nèi)一些高等院校也開展了類似的研究，諸如經(jīng)前期綜合征、慢性腎功能衰竭、糖尿病、亞健康、IgA腎病等中醫(yī)證候流行病學(xué)調(diào)查[18-22]。

基于同病異證的證候特征，其發(fā)生的生物學(xué)基礎(chǔ)一直以來是中醫(yī)學(xué)現(xiàn)代化探索的重點。在學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，證候尤其是虛證涉及神經(jīng)內(nèi)分泌免疫網(wǎng)絡(luò)功能變化的基礎(chǔ)上，方肇勤采用大鼠/小鼠辨證論治實驗方法學(xué)分類篩選不同證候小鼠，分別在2006年和2009年采用表達譜基因芯片和外顯子基因芯片對不同證候H22肝癌小鼠、自發(fā)性高血壓大鼠、自發(fā)性糖尿病大鼠下丘腦、垂體、腎上腺、甲狀腺、睪丸、胸腺、脾臟，以及腫瘤、腎臟、胰腺等進行基因表達譜檢測[23-30]，目的以揭示證候發(fā)生發(fā)展復(fù)雜的物質(zhì)基礎(chǔ)及其功能變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，同一疾病狀態(tài)下，運用實驗動物辨證論治實驗方法學(xué)所篩選出的不同證候，其相同組織存在許多差異表達的基因，而不同疾病的相同證候，其相同組織也存在部分共同的差異表達基因，提示了同病異證的證候物質(zhì)基礎(chǔ)不同，異病同證具有相同的物質(zhì)基礎(chǔ)。他領(lǐng)銜的本研究具有重要的開創(chuàng)價值，可以視為中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究的里程碑式工作，尤其是兩批芯片數(shù)據(jù)所篩選到的差異表基因，可作為本項目組未來長期證候探索的抓手，值得深入挖掘。

4 中藥復(fù)方及其拆方后不同治法的研究

上個世紀(jì)80年代末，方肇勤開展了二仙湯及其拆方的實驗研究。二仙湯是其導(dǎo)師張伯訥所創(chuàng)制的方劑，經(jīng)過半個多世紀(jì)國內(nèi)多數(shù)醫(yī)療機構(gòu)的廣泛運用，被充分驗證為臨床的有效方，在治療圍絕經(jīng)期綜合征患者沖任虧虛、相火妄行所表現(xiàn)出的潮熱、盜汗、煩怒、高血壓等均有確切的臨床療效。但是二仙湯的作用機制尚不清楚?；诖?，他開展了系列的研究，并在國內(nèi)開創(chuàng)了中藥復(fù)方及其拆方實驗研究的先河[31-33]。該研究在充分證明二仙湯有效基礎(chǔ)上，深入探索了辨證論治擬方的原理及作用基礎(chǔ)，探討了中醫(yī)腎精、相火以及堅陰、溫陽拆方的作用和可能的副作用，研究成果獲國家中醫(yī)藥管理局科技進步一等獎(1993)。隨后，張伯訥和方肇勤指導(dǎo)的10余名研究生參加了二仙湯及其拆方的分子作用機制研究。在此基礎(chǔ)上，于上個世紀(jì)末開展了中藥抑癌方及其拆方對肝癌細胞株作用的體外研究[34-36]，使中藥有效組分篩選抗腫瘤成為可能。并于2003年在國內(nèi)較早運用基因芯片技術(shù)探索抑癌方及其拆方對大鼠肝癌作用的分子機制[37-39]，初步證明了中藥復(fù)方及其拆方具有一定的療效，且抑癌方及其拆方對肝癌組織差異表達基因具有選擇性調(diào)節(jié)作用，大規(guī)模揭示了基因與治法調(diào)節(jié)基因的變化，在行業(yè)內(nèi)是領(lǐng)先的，并為后續(xù)不同治法方藥調(diào)控肝癌增殖與侵襲轉(zhuǎn)移的研究奠定了廣泛而扎實的基礎(chǔ)。2004年始他針對肝癌荷瘤小鼠同病異證的差異性，辨證論治后給予不同中藥觀察療效、以及中西醫(yī)結(jié)合辨證論治后的療效觀察、化療或介入結(jié)合中藥個體化辨證論治的療效觀察，總體提示中西醫(yī)結(jié)合個體化辨證論治可望提高療效[40-41]。

5 展望

回顧40多年來方肇勤在中醫(yī)基礎(chǔ)理論領(lǐng)域的探索與成果[42-44]，辨證論治是研究的聚焦點且涉及面很廣，從古典理論文獻到當(dāng)代臨床疾病的證候規(guī)律，從醫(yī)生個性化思維到計算機辨證程序化思維，從臨床辨證論治到動物與細胞實驗探索，從辨證論治的有效現(xiàn)象到證候物質(zhì)基礎(chǔ)的探索，反映出他善于運用多學(xué)科交叉知識探索中醫(yī)證候核心問題。其突出貢獻在于，針對證候表象提出了“新值”“潛值”和“顯值”等概念，將辨證論治過程中的隱性知識凸顯，并在理論上有所突破。原創(chuàng)性地創(chuàng)建了大鼠/小鼠辨證論治實驗方法學(xué)，在方法學(xué)上有創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)。領(lǐng)先開展大規(guī)模臨床病例的證候流行病學(xué)調(diào)查研究，有助于從總體上準(zhǔn)確把握某種疾病的證候特征，在全局準(zhǔn)確性上被認(rèn)同。針對證候物質(zhì)基礎(chǔ)，通過穩(wěn)定可信度高的基因芯片技術(shù)檢測同病異證小鼠全套神經(jīng)內(nèi)分泌免疫組織差異表達基因，避免了盲人摸象的局限。針對中藥復(fù)方，率先提出與踐行按照不同治法拆方的思路研究復(fù)方藥效的組合與配伍，在思路上有新意，這些成就極大地豐富與發(fā)展了當(dāng)代中醫(yī)基礎(chǔ)理論知識。

展望中醫(yī)基礎(chǔ)理論的未來，辨證論治作為中醫(yī)學(xué)認(rèn)識與處理病癥的大智慧，仍將是學(xué)術(shù)界探索的重點。如何更深入開展辨證論治的研究，一些思考如下。

5.1 證候的規(guī)范化研究

對此，學(xué)術(shù)界有不同的看法，一是認(rèn)為既然主張辨證論治，就不存在規(guī)范化問題，應(yīng)該遵循個性化原則；二是認(rèn)為需要建立證候的標(biāo)準(zhǔn)，如同其他行業(yè)一樣，只有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)才有助于學(xué)術(shù)交流?？紤]到中醫(yī)學(xué)術(shù)特色以及證候判定的靈活性，我們認(rèn)為建立兩套證候標(biāo)準(zhǔn)的可行性較大，一是常態(tài)下的規(guī)范化證候辨證標(biāo)準(zhǔn)，即類似于當(dāng)代中醫(yī)內(nèi)科學(xué)證候類型，主要包括不同癥狀組合、舌脈情況，這可視為典型的、標(biāo)準(zhǔn)的、教學(xué)樣板、科研模式的證候標(biāo)準(zhǔn)；二是特殊狀態(tài)下的證候規(guī)范，其辨證的要素減少、癥狀群、舌脈變化以或然情況出現(xiàn)即可，猶如《傷寒雜病論》小柴胡湯證“但見一癥便是”的低門檻標(biāo)準(zhǔn)，這可視為臨床特殊病癥狀態(tài)下的證候使用標(biāo)準(zhǔn)，體現(xiàn)靈活性與實用性特點。如古書常記載“背心一點常如冰冷”，僅此異常癥狀，辨為痰證且五苓散有效，類似的臨床辨證不少見，只要有效就值得挖掘其隱含的證候價值與意義。因此，關(guān)于證候的規(guī)范化研究，建議從常態(tài)與特殊態(tài)兩方面予以規(guī)范，常態(tài)下的證候規(guī)范需要建立在當(dāng)代大量病癥現(xiàn)象的基礎(chǔ)上，由國內(nèi)多中心協(xié)同完成；特殊態(tài)的證候規(guī)范需要結(jié)合古典中醫(yī)理論與醫(yī)案及當(dāng)代有效案例綜合制定。

5.2 中醫(yī)藥療效的優(yōu)化研究

辨證論治所追求的目標(biāo)是療效最佳化，但是臨床所見慢性難治性疾病的總體療效很低，其可能的因素涉及一是醫(yī)生的醫(yī)術(shù)水平與患者依從性不高；二是疾病病因病機的復(fù)雜性使其成為世界棘手的難治病，中西醫(yī)均缺乏有效措施；三是中藥復(fù)方常規(guī)劑量下有效組分的含量低，難以發(fā)揮單一成分的強藥效。因此，中醫(yī)藥療效的提高仍有發(fā)展空間。如增強一線教師與臨床醫(yī)生中醫(yī)藥理論功底，在廣泛閱讀歷代代表性中醫(yī)藥經(jīng)典著作吸收其精華基礎(chǔ)上再提升，當(dāng)代著名的中醫(yī)學(xué)家張伯訥發(fā)明了經(jīng)得起時間檢驗的名方“二仙湯”，與其深厚的中醫(yī)藥理論功底及豐富的臨床經(jīng)驗與敏銳的觀察力有關(guān)。若全國每個重點學(xué)科均能研制1首經(jīng)得起時間驗證的名方，則是對當(dāng)代中醫(yī)藥發(fā)展創(chuàng)新的最佳注腳。此外，在名方的基礎(chǔ)上開展大量的毒理、藥理及作用機制探索，并開發(fā)中成藥上市，將有助于擴大患者的受益面，因為名中醫(yī)一輩子診治的有效患者有限，而中成藥猶如青蒿素產(chǎn)品可受益更廣泛的人群。基于此，在細胞層面、動物實驗層面開展中藥及其復(fù)方的作用篩選、療效優(yōu)化、機制探索均存在廣闊的空間。

總之，圍繞辨證論治的研究尤其是有療效的方藥機制探索，將是中醫(yī)基礎(chǔ)學(xué)領(lǐng)域探索的重點領(lǐng)域，需要行業(yè)學(xué)者共同努力提高。