梁雁翎 遲增鑫 魏勇 王兆東 胡波

(1青島思達心臟醫(yī)院心內科，山東 青島 266000；2山東大學附屬醫(yī)院心內科)

慢性肺心病又稱慢性肺源性心臟病，為常見多發(fā)病，死亡率較高〔1～3〕。慢性阻塞性肺病(COPD)是我國肺心病最主要的病因，會造成患者肺功能異常、肺血管阻力增加、動脈壓升高、右心衰竭等癥狀〔4～7〕。重組人腦利鈉肽(rhBNP)為采用重組DNA技術通過大腸桿菌生產的無菌凍干制劑，與心室肌產生的內源性腦利鈉肽有相同的氨基酸序列與結構，內源性腦利鈉肽為心力衰竭后人體應激大量產生的一種補充代償?shù)臋C制〔8～10〕。米力農為非洋地黃類強心藥，磷酸二酯酶抑制劑，能擴張血管平滑肌，能降低心臟負荷且不良反應小〔11,12〕。本研究旨在探討rhBNP結合米力對慢性肺心病合并心力衰竭患者，甲狀腺激素水平、肺動脈壓及心肺功能水平的影響。

1 資料和方法

1.1一般資料 選取2018年7月至2019年7月青島思達心臟醫(yī)院收治的83例慢性肺心病合并心力衰竭患者，隨機分為rhBNP組、米力農組和聯(lián)合治療組。所有患者經(jīng)《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》〔13〕中的診斷標準確診并結合心電圖、CT及彩超等相關檢查確診為慢性肺心病合并心力衰竭。納入標準：符合我國慢性肺心病診斷標準且紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級〔13〕；患者均同意本研究采用的治療方案。排除標準：合并患有其他嚴重的肺部疾病患者；先天性心臟病患者；肝、腎等臟器功能受損患者；精神疾病患者；合并患有甲狀腺疾病的患者；近期有手術患者；依從性差，不簽署知情同意書的患者。rhBNP組28例，男17例，女11例，平均年齡(68.37±4.64)歲，NYHA心功能分級：Ⅱ級5例， Ⅲ級17例，Ⅳ級6例；米力農組26例，男16例，女10例，平均年齡(69.81±4.02)歲，NYHA心功能分級：Ⅱ級4例，Ⅲ級17例，Ⅳ級5例。聯(lián)合治療組29例，男18例，女11例，平均年齡(69.05±5.21)歲，NYHA心功能分級：Ⅱ級5例，Ⅲ級18例，Ⅳ級6例；3組一般資料無統(tǒng)計學差異(P>0．05)，研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核認可，患者均已簽署知情同意書。

1.2治療方法 3組均給予吸氧、止咳祛痰平喘、強心，維持酸堿平衡、電解質平衡，給予利尿劑、血管擴張劑等綜合治療。rhBNP組采用1.5 μg/kg rhBNP(注射用rhBNP，生產廠家：成都諾迪康生物制藥有限公司；批準文號：國藥準字S20050033)勻速靜脈推注，每天1次，治療7 d。米力農組靜脈滴注醋酸米力農注射液(生產廠家：南京正大天晴制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20133048)，50 μg/kg，每天1次，治療7 d。聯(lián)合治療組采用rhBNP聯(lián)合米力農進行治療，劑量與治療次數(shù)與以上兩組相同。

1.33組臨床療效比較 評價3組治療7 d后的療效，評價標準為，顯效：心功能改善Ⅱ級，心率小于100次/min，呼吸困難顯著減輕，尿量增多；有效：心功能改善Ⅰ級，其他癥狀有所好轉；無效：心功能無改善或惡化，其他癥狀亦無緩解或加重。統(tǒng)計3組患者的總有效率?？傆行?(顯效+有效)/本組患者總數(shù)×100%。

1.43組血氣分析 3組于治療前及治療7 d后的第1天，采用一次性動脈血氣針采集血氣標本，檢測動脈血氧分壓(PaO2)與動脈血二氧化碳分壓(PaCO2) 。

1.53組甲狀腺激素水平比較 3組于治療前與治療結束后抽取清晨空腹外周靜脈血約5 ml，采用長沙湘銳離心機以3 000 r/min的速度離心分離10 min，取上層血清，采用放射免疫法檢測血清 T3、T4、促甲狀腺激素(TSH)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)表達水平，所需試劑盒均購自上海放射免疫分析技術研究有限公司，操作均嚴格遵循說明書進行。

1.63組肺動脈壓力檢測 分別于患者治療前及治療結束后1 d采用飛利浦 HD11 四維彩色超聲診斷儀檢測肺動脈舒張壓(PADP) 、肺動脈收縮壓(PASP)與平均肺動脈壓(MPAP)。

1.73組心肺功能檢測 分別于患者治療前及治療結束后1 d檢測心功能指標，包括后左心室射血分數(shù)(LVEF)、心排血量(CO)及耗氧量(VO2)。肺功能指標，包括1 s用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)、用力肺活量占預計值百分比(FVC%)及二者比值FEV1/FVC。

1.8統(tǒng)計學分析 采用SPSS19.0軟件進行秩和檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.13組療效評價 治療后，聯(lián)合治療組總有效率略高于米力農組、rhBNP組，但無顯著差異(P>0.05)，見表1。

表1 3組臨床療效比較〔n(%)〕

2.23組血氣分析比較 3組治療后，PaCO2與PaO2均顯著優(yōu)于治療前(P<0.05)，其中聯(lián)合治療組的血氣分析結果明顯優(yōu)于rhBNP組與米力農組(P<0.05)，見表2。

2.33組甲狀腺激素水平比較 3組治療后，T3、T4、FT3與FT4(除rhBNP組)的水平顯著高于治療前(P<0.05)，其中聯(lián)合治療組的FT3水平明顯優(yōu)于rhBNP組與米力農組(P<0.05)，F(xiàn)T4水平明顯優(yōu)于rhBNP組(P<0.05)；3組治療后及組間TSH、TGAb與TPOAb無明顯差異(P>0.05)，見表3。

2.43組肺動脈壓力比較 治療前3組肺動脈檢測無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療后，3組PADA、PASP與MPAP水平均明顯降低(P<0.05)，且聯(lián)合治療組PADA、MPAP水平顯著優(yōu)于rhBNP組，其余指標3組無顯著差異(P>0.05)，見表4。

表2 3組血氣分析比較

表3 3組甲狀腺激素水平比較

表4 3組肺動脈壓力比較

2.53組心肺功能比較 治療前3組心肺功能檢測無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，治療后，3組LVEF、CO、VO2、FEV1%、FVC%與FEV1/FVC均明顯優(yōu)于治療前(P<0.05)，且聯(lián)合治療組LVEF、VO2、FEV1%與FEV1/FVC水平顯著優(yōu)于rhBNP組與米力農組，CO顯著優(yōu)于rhBNP組(P<0.05)，其余指標3組無顯著差異(P>0.05)，見表5。

表5 3組心肺功能比較

3 討 論

慢性肺心病為常見多發(fā)病，在我國發(fā)病率較高，與是否吸煙及職業(yè)有一定關聯(lián)，易在春冬及氣候驟變時急性發(fā)作，多數(shù)預后不良，死亡率較高〔14～17〕。在藥物治療方面多采用具有擴張血管、降低肺動脈壓及增強心肌收縮力等功能的藥物。rhBNP與米力農為可用于治療慢性肺心病合并心力衰竭。

人腦利鈉肽又稱B型利鈉肽(BNP)，為人體分泌的一種內源性多肽，可作為病因誘導下發(fā)生心力衰竭后人體應激大量生成的一種補充代償?shù)臋C制。rhBNP與BNP的氨基酸序列相同，生物活性相似，可通過基因工程利用大腸桿菌生產，2001年最先被食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于嚴重充血性心力衰竭，近年研究發(fā)現(xiàn)可通過改善心肌耗氧、血流動力學及肺通氣功能用于右心衰竭患者的治療〔18,19〕。米力農為氨力農的同類藥物，是新一代正性肌力藥物，藥效左右為氨力農的10倍以上，與傳統(tǒng)藥物相比具有改善心功能的同時不會造成心率加快、藥物代謝加快從而導致藥效降低的特點，不良反應亦少于氨力農。

本研究結果表明聯(lián)合治療可在一定程度上更好的改善患者臨床癥狀與指標。聯(lián)合用藥可更好地改善患者肺換氣功能，這可能與rhBNP提高胞內環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)從而擴張血管及米力農增加心排血量的協(xié)同作用有關〔20〕。已有研究表明肺心病合并右心衰患者的血清甲狀腺激素水平與正常人比較有顯著變化，且改變的程度與患者的心功能有一定聯(lián)系〔21〕，因此本研究將甲狀腺激素水平作為患者治療情況的評價指標。聯(lián)合用藥治療能夠緩解甲狀腺低表達狀態(tài)下心肌酶活性受到抑制。本研究結果證實rhBNP與米力農發(fā)揮了較好的協(xié)同作用，在一定程度上較兩種藥物單獨使用，對慢性肺心病合并心力衰竭患者有更好地治療作用，但深入的起效機制與分子作用機制仍有待進一步研究。