胡靜 劉剛

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科，新疆 石河子 832008)

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率僅次于乳腺癌的惡性腫瘤，近年來宮頸癌發(fā)病率逐年增高，且呈現(xiàn)年輕化趨勢〔1〕。目前宮頸癌治療以手術(shù)、放化療為主，術(shù)后放療可顯著降低Ⅰa2、Ⅰb1、Ⅱa期宮頸癌患者局部復(fù)發(fā)率，延長無進展生存和總體生存期〔2〕。三維適形放療(3D-CRT)定位精確，可優(yōu)化靶區(qū)劑量、減少危及器官(OAR)受照體積，在物理劑量學(xué)方面有一定優(yōu)勢〔3〕。調(diào)強放療(IMRT)可根據(jù)不同靶區(qū)及OAR重要性不同，給予不同劑量，保證了靶區(qū)高劑量的同時保護周圍正常組織〔4〕。正向IMRT(F-IMRT)是IMRT技術(shù)的一種，在乳腺癌放療中劑量學(xué)優(yōu)勢得到多數(shù)研究證實〔5〕,但在宮頸癌術(shù)后的應(yīng)用報道較少。

本研究旨在觀察3D-CRT和IMRT在治療宮頸癌患者的劑量學(xué)差異，并分析其療效、安全性及對患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)后病理確診為宮頸癌；②功能狀態(tài)評分(KPS)>70分；③配合治療和隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期Ⅱb期及以上患者；②嚴(yán)重心、肺疾病，肝腎功能不全患者；③隨訪失聯(lián)。前瞻性選擇2013年10月至2016年10月于石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放射科行放射治療的30例宮頸癌術(shù)后患者，患者均經(jīng)術(shù)后病理證實為宮頸癌，無放療和化療禁忌。根據(jù)放療方法不同將患者分為兩組，A組15例，實施3D-CRT計劃設(shè)計放療，B組15例，實施IMRT計劃設(shè)計放療。A組年齡51～70歲，平均(62.01±5.91)歲；病理類型：鱗癌8例，腺癌6例，鱗腺癌1例；FIGO分期：Ⅰa期5例，Ⅰb期6例，Ⅱa期4例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例；接受同步化療6例。B組年齡49～67歲，平均(61.52±5.77)歲；病理類型：鱗癌9例，腺癌5例，鱗腺癌1例；FIGO分期：Ⅰa期6例，Ⅰb期6例，Ⅱa期3例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移4例；接受同步化療5例。兩組基線資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。本研究已經(jīng)獲得醫(yī)院倫理會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2方法 放療前帶定位裝置CT模擬機進行增強掃描，層厚5 mm，掃描范圍自腰2椎體到坐骨結(jié)節(jié)，CT掃描圖像傳送至醫(yī)生工作站。根據(jù)美國放射治療腫瘤學(xué)組(RTOG)宮頸癌術(shù)后放療臨床靶體積(CTV)勾畫指南〔6〕勾畫出CTV，CTV三維方向上外擴0.8～1.0 cm形成計劃靶體積(PTV),PTV上下緣外2 cm勾畫小腸、直腸、膀胱、骨髓和雙側(cè)股骨頭等ORA組織。將所勾畫圖像傳送到三維治療計劃系統(tǒng)(TPS)，兩組分別在TPS系統(tǒng)下進行3D-CRT和IMRT兩種放療，3D-CRT采用四野盒式照射，MLC適形，IMRT采用共面照射，四野適形。放療采用全程常規(guī)分割照射，10 mV X線，每日一次，每次2.0 Gy，每周5次，放療總劑量46 Gy。每位患者優(yōu)化目標(biāo)和約束條件相同，部分患者補充陰道后裝治療，以陰道黏膜下0.5 cm處為參考位點，放療劑量10 Gy，分兩次完成。

同步化療以順鉑(30 mg/m2d1)聯(lián)合紫杉醇(45～50 mg /m2d1)或多西他賽(60 mg/m2d1)，實施每周方案，共4～5個周期。

1.3觀察指標(biāo) ①利用PTV和OAR的劑量-體積直方圖(DVH)評價兩組PTV和OAR劑量，PTV劑量指標(biāo):最大劑量(Dmax)、最小劑量(Dmin)、平均劑量(Dmean)及靶區(qū)劑量均勻度指數(shù)(HI)〔7〕和適形度指數(shù)(CI)〔8〕。②有效率：治療完成后定期復(fù)查磁共振成像(MRI)或CT觀察腫瘤消退情況，根據(jù)WHO 療效評價標(biāo)準(zhǔn)〔9〕將療效分為：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，疾病穩(wěn)定(SD)，疾病進展(PD)，總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100.00%。③根據(jù)RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)〔10〕評價兩組患者消化、泌尿、血液等系統(tǒng)放射性損傷發(fā)生情況。④患者均接受定期隨訪，末次隨訪時間為2019年1月，觀察兩組死亡、腫瘤復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移情況，統(tǒng)計兩組總生存率和無進展生存率的差異。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS25.0軟件進行Kolmogorov-Smirnov(K-S)檢驗、t檢驗、Fisher確切概率法。Kaplan-Meier法繪制宮頸癌患者生存曲線，Log-Rank檢驗組間生存率的差異。

2 結(jié) 果

2.1兩組靶區(qū)劑量學(xué)比較 B組靶區(qū)Dmax、Dmin、Dmean、CI明顯高于A組(P<0.05，P<0.01,P<0.001)，見表1。

表1 不同放療技術(shù)PTV劑量學(xué)比較

2.2兩組OAR受照劑量比較 B組在左右股骨頭V20、V30、V40，膀胱、直腸V50，小腸V40、V50照射劑量均明顯低于A組(P<0.05)，見表2。

表2 不同放療技術(shù)OAR受照射劑量比較

2.3不同放療技術(shù)療效和安全性比較 所有患者完成術(shù)后放療，無1例退出治療。A組CR 7例(46.67%)，PR 4例(26.67%)，SD 2例(13.33%)，PD 2例(13.33%)，治療總有效率73.33%；B組 CR 8例(53.33%)，PR 5例(33.33%)，SD 2例(13.33%)，治療總有效率86.67%，兩組治療總有效率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.361)。A組出現(xiàn)2級以上血液毒性反應(yīng)6例(40.00%)，其中白細胞減少3例(20.00%)，粒細胞減少2例(13.33%)，血小板減少1例(6.67%)；2級以上消化道反應(yīng)2例(13.33%)，膀胱反應(yīng)3例(20.00%)；放射性膀胱炎2例(13.33%)，放射性腸炎1例(6.67%)。B組患者出現(xiàn)2級以上血液毒性反應(yīng)1例(6.67%)，為白細胞減少；2級以上消化道反應(yīng)2例(13.33%)，膀胱反應(yīng)1例(6.67%)；放射性膀胱炎1例(6.67%)，放射性腸炎0例(0.00%)。兩組消化道反應(yīng)(P=1.000)、膀胱反應(yīng)(P=0.283)、放射性膀胱炎(P=0.543)、放射性腸炎(P=0.309)比較均無顯著差異(P均>0.05)，但B組血液毒性反應(yīng)發(fā)生率明顯低于A組(P=0.031)。

2.4不同放療技術(shù)預(yù)后比較 30例患者共隨訪27～63個月，中位隨訪39個月。截止末次隨訪，A 組局部腫瘤復(fù)發(fā)2例，遠處轉(zhuǎn)移3例，局部復(fù)發(fā)+遠處轉(zhuǎn)移1例，死亡4例，死亡率26.67%(4/15)，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率40.00%(6/15)；B組局部腫瘤復(fù)發(fā)2例，遠處轉(zhuǎn)移1例，局部復(fù)發(fā)+遠處轉(zhuǎn)移1例，死亡2例，死亡率13.33%(2/15)，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率26.67%(4/15)，兩組死亡率、腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.361、0.288)。兩組3年總生存率、3年無疾病進展生存率分別為89.52% vs 72.05%、83.58% vs 70.26%，經(jīng)Log Rank檢驗無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.917，P=0.338；χ2=1.066，P=0.302)。見圖1。

圖1 兩組3年總生存率無疾病進展生存曲線

3 討 論

宮頸癌是發(fā)病率位居全球第三的惡性腫瘤〔11〕，放療在高危宮頸癌術(shù)后治療中有重要的地位〔12〕，相關(guān)數(shù)據(jù)報道約73.12%宮頸癌患者術(shù)后采用放射治療，其中一半采取單純放療〔13〕。由于宮頸癌靶區(qū)不規(guī)則，淋巴引流區(qū)照射包括大容積小腸等重要器官，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的放射性損傷。因此宮頸癌術(shù)后放療在追求靶區(qū)高劑量同時，應(yīng)注意保護周圍正常組織，降低放射性損傷。3D-CRT采用四野盒式照射，與傳統(tǒng)2野前后對穿照射相比具有明顯的計量學(xué)優(yōu)勢〔14〕，但該方法照射范圍較廣，放療引起的膀胱炎、直腸炎、骨髓抑制等毒性反應(yīng)發(fā)生率較高，影響治療進程，降低患者依從性和生活質(zhì)量。隨著精確放療時代的到來，IMRT技術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床，IMRT將處方劑量與靶區(qū)形狀適形，明顯提高靶區(qū)放療劑量，且靶區(qū)外劑量梯度大，顯著降低了OAR受照劑量和不良反應(yīng)〔15〕。

F-IMRT是目前應(yīng)用較為廣泛的IMRT技術(shù)，能實現(xiàn)臨床治療需求的靶區(qū)劑量分布和正常組織劑量限制的放療計劃。既往研究顯示F-IMRT可降低保乳術(shù)后患者放射治療中正常組織低劑量照射區(qū)體積〔16〕，減少放射性損傷。目前F-IMRT在宮頸癌應(yīng)用的報道較少，F(xiàn)-IMRT與3D-CRT相比是否存在計量學(xué)優(yōu)勢，對宮頸癌術(shù)后的影響的尚不清楚。本研究結(jié)果說明F-IMRT技術(shù)可提高靶區(qū)放療劑量，且適形度好，驗證了IMRT在宮頸癌放療中的劑量學(xué)優(yōu)勢。宮頸癌術(shù)后小腸落入盆腔，小腸受照體積增大易引起放射性腸炎。其次，骨盆、直腸、膀胱在盆腔位置固定，也是宮頸癌術(shù)后放療中受影響最多的OAR。本研究說明F-IMRT對骨髓、膀胱、小腸、直腸保護作用優(yōu)于3D-CRT。多數(shù)研究結(jié)果一致認(rèn)為IMRT對OAR保護作用優(yōu)于3D-CRT〔17,18〕，IMRT定位精確，靶區(qū)與處方劑量區(qū)三維適形較好，提高靶區(qū)劑量，減少靶區(qū)周圍正常組織照射體積有關(guān)，提示對于宮頸癌術(shù)后輔助放療患者，積極推薦采用F-IMRT技術(shù)，以提高治療增益比。

本研究結(jié)果提示F-IMRT在保證放療療效同時，可明顯降低放療不良反應(yīng)的發(fā)生。余昌等〔19〕報道顯示IMRT可明顯降低消化道和膀胱反應(yīng)及放射性腸炎的發(fā)生率，本研究劑量學(xué)對比中F-IMRT具有明顯保護正常組織優(yōu)勢，F(xiàn)-IMRT放療患者消化道反應(yīng)、膀胱反應(yīng)、放射性膀胱炎、放射性腸炎發(fā)生率較3D-CRT放療患者低，但無統(tǒng)計學(xué)差異，分析原因可能與本研究納入樣本例數(shù)較少有關(guān)。本研究說明兩種放療技術(shù)遠期療效接近，均可控制腫瘤局部復(fù)發(fā)，用于宮頸癌術(shù)后輔助放療價值較高。

F-IMRT相比逆向調(diào)強放療(I-IMRT)可優(yōu)化放療計劃流程，F(xiàn)-IMRT主要通過預(yù)設(shè)射野參數(shù)，射束優(yōu)化生成DVH圖，如果PTV、OAR劑量、體積未達到要求需要調(diào)整或修改放療計劃時可只修改部分射野分布，即可滿足臨床要求，不影響其他野計算。而I-IMRT先設(shè)定PTV和OAR劑量體積參數(shù)，再由PTS計劃軟件計算各射野角度和劑量，調(diào)整通量修改放療計劃十分復(fù)雜。對于有經(jīng)驗物理師，F(xiàn)-IMRT制定放療計劃更為簡單，即便是初學(xué)者積累一定經(jīng)驗和技巧后可在2 h 內(nèi)完成計劃制定，大大縮短計劃制定時間，提高工作效率。既往研究顯示，F(xiàn)-IMRT雖然在PTV均勻性和適形性方面不如I-IMRT，但可明顯降低機器損耗，縮短患者治療時間〔20〕。F-IMRT計劃軟件可在三維適形計劃軟件中實現(xiàn)，而I-IMRT計劃軟件價格昂貴，因此F-IMRT更適合地方醫(yī)院適用。

綜上，F(xiàn)-IMRT和3D-CRT均是宮頸癌術(shù)后放療的有效方式，具有相似的近遠期療效，但F-IMRT劑量分布科學(xué)、適形性更好，可有效提高靶區(qū)放療劑量和減少靶區(qū)周圍正常組織照射量，減輕放療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究局限之處在于樣本例數(shù)過少，可能導(dǎo)致統(tǒng)計學(xué)偏倚及研究結(jié)果的可靠性，在以后研究中應(yīng)繼續(xù)擴大樣本例數(shù)，并開展多中心、隨機對照研究來進一步證實結(jié)論的真實性。