黃小琳 高沛 王龍 吳陽 周佳雁 蔣曉紅 華飛

(常州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科，江蘇 常州 213000)

胱抑素C表達(dá)于所有真核細(xì)胞中，不受年齡、性別、種族、肌肉含量及用藥情況的影響，體循環(huán)中僅經(jīng)過腎小球?yàn)V過而被清除，是早期評估腎功能的準(zhǔn)確指標(biāo)〔1，2〕。目前有研究表明，胱抑素C是心血管疾病的早期預(yù)測指標(biāo)。高水平胱抑素C能夠顯著增加腎功能正常人群5年心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)〔3〕，且增加非致死性及致死性心肌梗死、腦卒中、心力衰竭的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)〔4，5〕。然而，目前關(guān)于胱抑素C對于心血管疾病早期病變的影響，尤其在心血管疾病高發(fā)人群—糖尿病及糖尿病前期人群中的研究仍然很少。本研究在較大樣本的中國中老年糖尿病及糖尿病前期人群中探索胱抑素C對于心血管疾病早期病變相關(guān)危險(xiǎn)因素的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 2016年12月至2017年12月，本研究采取整群抽樣的方法隨機(jī)選取常州市永紅街道的常住居民作為研究對象。然后隨機(jī)選取永紅街道12個社區(qū)，采用分層抽樣的方法，隨機(jī)選取1 328名40歲以上的常住居民作為研究對象。按照以下標(biāo)準(zhǔn)排除：①胱抑素C信息缺失；②無法計(jì)算Framingham危險(xiǎn)分?jǐn)?shù) (FRS);③腎功能異?！材I小球?yàn)V過率(eGFR) <30 ml/(min·1.73 m2)〕；④空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L。最后共有1 083名研究對象納入本研究。本研究經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第三人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有調(diào)查對象簽署書面知情同意書。平均年齡(67.7±8.7)歲，男性377例(34.8%)。男性胱抑素C的平均水平〔(0.93±0.48)mg/L〕顯著大于女性〔(0.83±0.20)mg/L,P<0.05〕。根據(jù)胱抑素C三分位水平，將總?cè)巳悍譃榈谝?、二、三分位組，胱抑素C水平越高，年齡越大、男性越多、目前吸煙與飲酒比例越高，腰圍、三酰甘油(TG)越高，但FPG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、eGFR越低(趨勢P值均<0.05)。胱抑素C水平越高，同型半胱氨酸水平越高，F(xiàn)RS越高 (趨勢P值均<0.05)。見表1。

表1 不同三分位數(shù)胱抑素C組研究對象基本臨床資料比較

1.2研究方法

1.2.1問卷調(diào)查 本研究使用標(biāo)準(zhǔn)化問卷，統(tǒng)一培訓(xùn)調(diào)查員采取面對面調(diào)查方法收集研究對象人口學(xué)資料、既往病史、用藥史、生活方式等信息。

1.2.2體格檢查 統(tǒng)一培訓(xùn)調(diào)查員，對所有研究對象進(jìn)行常規(guī)體格檢查，收集身高、體重、血壓、腰圍、臀圍等信息。測量身高、體重時受試者脫去鞋，穿單薄衣物，分別精確到0.1 cm、0.1 kg；測量腰圍時以臍水平為測量部位，測量臀圍時取臀部最大周長，精確到0.1 cm。受試者休息5 min后使用歐姆龍電子血壓計(jì)(OMRON Model HEM-752 FUZZY，Omron，大連，中國)，測量3次血壓，每次間隔1 min。收縮壓、舒張壓為3次血壓測量值的平均值。

1.2.3生化檢測 空腹至少10 h以上，抽取血液標(biāo)本。使用貝克曼自動生化儀(AU-5800 Chemistry System，Beckman，USA)檢測肝腎功能、同型半胱氨酸、FPG、血脂：TG、TC、HDL-C、LDL-C。FPG采用葡萄糖激酶檢測方法。

1.2.4定義 (1)血脂異常：根據(jù)美國國家膽固醇教育計(jì)劃成人治療組第3次報(bào)告(NCEP-ATP Ⅲ)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，血脂異常定義為：TC ≥6.22 mmol/L或TG ≥2.26 mmol/L或LDL-C≥4.14 mmol/L或HDL-C<1.04 mmol/L。(2)高同型半胱氨酸血癥：將同型半胱氨酸≥15 μmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥。(3)FRS評分：參照NCEP-ATPⅢ指南，根據(jù)冠心病危險(xiǎn)因素年齡、性別、TC、HDL-C、收縮壓和吸煙，計(jì)算個體未來10年心血管疾病的發(fā)病率。將Framingham危險(xiǎn)評分>20%定義為10年心血管疾病高危風(fēng)險(xiǎn)，10%～20%為中危，<10%為低危〔6〕。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS9.4軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、線性回歸分析、非參數(shù)檢驗(yàn)CMH法、Pearson相關(guān)分析、多元Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1胱抑素C與心血管疾病早期病變的相關(guān)性 單因素線性回歸結(jié)果顯示，胱抑素C水平與TG、同型半胱氨酸、FRS呈現(xiàn)顯著正相關(guān)(P<0.05)，與HDL-C、LDL-C呈顯著負(fù)相關(guān)。校正年齡、性別、BMI、吸煙、飲酒狀態(tài)、FPG、收縮壓、是否服用降壓藥后，結(jié)果顯示，隨著胱抑素C水平的增加，TG水平逐漸增加，HDL-C水平逐漸降低(P<0.05)，而TC、LDL-C與胱抑素C水平之前未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性。進(jìn)一步校正TG、TC、HDL-C、LDL-C，發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸、FRS與胱抑素C之間的正相關(guān)仍存在，胱抑素C每升高1個單位，同型半胱氨酸升高(4.51±0.41)μmol/L，F(xiàn)RS升高(1.57±0.36)分(P<0.05)。見表2。

表2 胱抑素C與心血管疾病相關(guān)危險(xiǎn)因素的相關(guān)性

胱抑素C第一分位至第三分位，血脂異常的比例分別為32.9%、43.2%、44%，高同型半胱氨酸血癥的比例分別為8.1%、15.0%、29.9%，隨著胱抑素C水平的增加，血脂異常、高同型半胱氨酸血癥的比例越高(趨勢P值=0.003，<0.000 1)。胱抑素C水平從第一分位至第三分位，10年心血管疾病低危風(fēng)險(xiǎn)比例越低，分別為70.6%、62.1%、54.4%；而10年心血管疾病高危風(fēng)險(xiǎn)比例越高，分別為2.6%、4.9%、7.7%(趨勢P值<0.05)。

2.2胱抑素C與心血管疾病早期病變的患病風(fēng)險(xiǎn) Logistic回歸顯示了胱抑素C與血脂異常、高同型半胱氨酸血癥、10年心血管疾病高危風(fēng)險(xiǎn)患病風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。校正年齡、性別，以第一分位胱抑素C作為參照，第二分位、第三分位胱抑素C的人群血脂異?；疾★L(fēng)險(xiǎn)增加了58%(OR：1.58，95%CI：1.16～2.15)、68%(OR：1.68，95%CI：1.23～2.29)，高同型半胱氨酸血癥患病風(fēng)險(xiǎn)增加了78%(OR：1.78，95%CI：1.05～2.94)、3.17倍(OR：4.17，95%CI：2.59～6.71)。進(jìn)一步校正代謝相關(guān)多個混雜因素后，第二分位胱抑素C人群未見血脂異?；疾★L(fēng)險(xiǎn)增加(OR：1.54，95%CI：0.98～2.44)，而高同型半胱氨酸患病相對危險(xiǎn)度為1.88(1.11～3.19)；第三分位胱抑素C人群的血脂異常、高同型半胱氨酸患病風(fēng)險(xiǎn)分別為1.69(1.05～2.72)、4.53(2.73～7.54)。在40～79歲的研究對象中，僅校正年齡、性別時，與第一分位胱抑素C比較，第二分位、第三分位胱抑素C未發(fā)現(xiàn)10年心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的相對危險(xiǎn)度增加；進(jìn)一步校正BMI、吸煙飲酒狀態(tài)、FPG、TG、LDL-c，結(jié)果顯示第三分位胱抑素C的10年心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的患病風(fēng)險(xiǎn)增加1.41倍(OR:2.41, 95%CI: 1.02～5.71)。

將胱抑素C作為連續(xù)型變量時，校正代謝相關(guān)混雜因素后，胱抑素C每升高1個SD，血脂異常、高同型半胱氨酸血癥患病風(fēng)險(xiǎn)增加60%(OR：1.60，95%CI：1.15～2.22)、2.16倍(OR：3.16，95%CI：2.30～4.39)，10年心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)的患病風(fēng)險(xiǎn)增加47%(OR：1.47，95%CI：1.03～2.28)。

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)在中國中老年糖尿病及糖尿病前期人群中胱抑素C顯著增加心血管疾病早期病變的患病風(fēng)險(xiǎn)，隨著胱抑素C水平的升高，高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、10年心血管疾病高危風(fēng)險(xiǎn)的患病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。本研究結(jié)果提示，在中國糖尿病及糖尿病前期人群中，胱抑素C水平可以作為心血管疾病更為早期的預(yù)測指標(biāo)。

本研究將高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、FRS作為心血管疾病早期病變的指標(biāo)。FRS是由美國Framingham心臟研究中心建立心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評估模型，根據(jù)膽固醇水平和非膽固醇因素計(jì)算個體在未來10年內(nèi)心血管疾病的發(fā)生率〔7〕。該模型在臨床已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，并被證實(shí)與實(shí)際觀察值接近，對遠(yuǎn)期心血管疾病具有良好的預(yù)測價值〔8〕。高同型半胱氨酸血癥、高脂血癥同樣也被證實(shí)是預(yù)測心血管疾病的亞臨床指標(biāo)。高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同型半胱氨酸每升高5 μmol/L，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加32%〔9〕。冠心病患者同型半胱氨酸水平越高，冠脈病變支數(shù)越多，且其心力衰竭、猝死的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加〔10〕。高脂血癥是動脈粥樣硬化及冠心病等心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其在糖尿病人群中，低水平HDL-C與高水平LDL-C顯著增加心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Howard等〔11〕發(fā)現(xiàn)糖尿病人群LDL-C每升高10 mg/dl，心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加12%。因此，本研究將高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、FRS的10年心血管疾病高危風(fēng)險(xiǎn)定義為心血管疾病的早期病變。

糖尿病狀態(tài)顯著增加心血管疾病的患病率和病死率，糖尿病患者的心血管疾病、早期心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。目前，在糖尿病人群中，已有研究表明胱抑素C是心血管疾病的早期預(yù)測指標(biāo)。Chung等〔12〕將肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度≥1 700 cm/s定義為亞臨床動脈粥樣硬化，在韓國523例2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C每升高1個單位，亞臨床動脈粥樣硬化患病風(fēng)險(xiǎn)增加20%。一項(xiàng)在日本180名2型糖尿病患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，胱抑素C是早期動脈粥樣硬化的預(yù)測指標(biāo)，與動脈壁彈性呈現(xiàn)顯著正相關(guān)〔13〕。在11 402名瑞典雙胞胎人群中的研究進(jìn)一步表明胱抑素C能夠預(yù)測冠心病的發(fā)生且獨(dú)立于遺傳因素，相較于同卵雙胎中健康者，同卵雙胎中發(fā)生冠心病者胱抑素C水平明顯升高〔14〕。然而在糖尿病前期人群中，胱抑素C與心血管疾病早期病變之間的相關(guān)性仍不明確。本研究在較大樣本中國中老年人群中，不僅將糖尿病人群納入研究，同時將糖尿病前期人群作為研究對象；將高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等代謝相關(guān)危險(xiǎn)因素作為心血管疾病的亞臨床指標(biāo)，使用FRS的10年心血管疾病高危風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測遠(yuǎn)期心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，得到了與前期研究類似的研究結(jié)果：胱抑素C是中國中老年糖尿病及糖尿病前期人群早期心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究進(jìn)一步證實(shí)了在糖代謝調(diào)節(jié)異常人群中胱抑素C是心血管疾病早期病變的預(yù)測指標(biāo)，且獨(dú)立于種族、遺傳、生活方式等因素。

本研究仍存在一定的局限性。首先，本研究是橫斷面研究，無法闡明胱抑素C與心血管疾病早期病變之間的因果關(guān)系，需要前瞻性研究進(jìn)一步明確。其次，研究對象是常州市鐘樓區(qū)中老年人群，需要進(jìn)一步納入較年輕人群來證實(shí)研究結(jié)果在整體人群中的可靠性。