梁曉 肖麗紅 熊小奇

(1柳州市柳鐵中心醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣西 柳州 545007；2柳州市人民醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科；3柳州市柳鐵中心醫(yī)院心血管內(nèi)科)

冠心病是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的老年性疾病之一，嚴重威脅老年人群的生命及生存質(zhì)量〔1〕。包括糖尿病在內(nèi)，吸煙、肥胖、高血壓和高脂血癥是冠心病的重要危險因素〔2〕。二甲雙胍是目前國內(nèi)外糖尿病治療指南推薦的一線降糖藥物，同時具有心血管保護作用，在具有上述心血管高危因素的糖尿病患者中，應(yīng)用二甲雙胍可達到類似他汀類藥物的療效，或聯(lián)合他汀類藥物以獲得更好的療效〔3〕。但二甲雙胍在非糖尿病患者中的作用仍不明確。大量臨床數(shù)據(jù)顯示二甲雙胍的心臟保護作用機制值得進一步研究，其可能涉及對血管內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞、血脂和全身慢性炎癥的多重作用〔4～6〕。本研究擬分析二甲雙胍對老年非糖尿病心血管高風險患者心血管事件及血清相關(guān)指標的影響。

1 對象及方法

1.1對象 選取2019年5月至2020年5月柳州市柳鐵中心醫(yī)院住院或門診的60歲以上患者200例。納入標準：①腹型肥胖(腰/臀比男性>0.90，女性>0.85)或肥胖〔體重指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2〕；②胰島素抵抗：非糖尿病人群空腹靜脈血胰島素上四分位數(shù)定義為有胰島素抵抗，本研究根據(jù)預(yù)實驗結(jié)果定為>20 mU/L。所有入選對象至少含上述兩個條件之一同時具備下述心血管危險因素一個以上：③每天吸煙一支以上或持續(xù)或累計1年以上每周吸煙一支以上，包括目前吸煙(近1個月內(nèi)仍在吸煙)和過去吸煙 (戒煙時間大于1個月)；④血脂異常：總膽固醇(TC)≥5.2 mmol/L或低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)≥3.4 mmol/L或高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)<1.0 mmol/L；⑤高同型半胱氨酸血癥：空腹血漿同型半胱氨酸≥10 μmol/L；⑥高血壓：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg；⑦早發(fā)冠心病家族史：包括任何直系親屬(父母、兄弟姐妹、子女)中年齡<55歲的男性親屬或<65歲的女性親屬有心絞痛、心肌梗死、無明顯原因的心源性猝死、曾接受冠狀動脈旁路移植手術(shù)或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)。排除具有下述任何一項者：①糖尿病患者：按2017年中國2型糖尿病防治指南糖尿病診斷標準至少兩次不同時間空腹血漿葡萄糖≥7.0 mmol/L，或口服75 g葡萄糖2 h或隨機血糖≥11.1 mmol/L〔7〕；②已臨床確診心絞痛或心肌梗死的冠心病患者；③有嚴重肝腎功能損害或腫瘤等疾病；④服用二甲雙胍后出現(xiàn)肝功能明顯損害或不能耐受腹瀉、惡心等藥物副反應(yīng)；⑤臨床資料不完全而無法統(tǒng)計者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會的批準且所有參與者簽署書面知情同意。

1.2干預(yù)方法 將納入對象按照簡單隨機抽樣法分為試驗組100例和對照組100例，根據(jù)頸動脈超聲檢查結(jié)果將兩組分別分為有大血管病變〔頸動脈內(nèi)膜中層厚度(cIMT)≥1.0〕和無大血管病變(cIMT<1.0)兩個亞組，所有患者根據(jù)不同危險因素予相應(yīng)戒煙、適當運動、降血脂等基礎(chǔ)治療，試驗組在此基礎(chǔ)上加用鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370)隨餐口服，每次500 mg，每日2次。對照組口服安慰劑，其外形、氣味、顏色、用法均與二甲雙胍片一致，療程12個月。

1.3評價方法 收集患者臨床資料包括年齡、性別、吸煙史、高血壓史、冠心病家族史及用藥史?？崭範顟B(tài)下測量身高、體重、腰圍、臀圍、血壓，并計算BMI和腰臀比，采用全自動生化分析儀測定血糖、血漿胰島素、TC、HDL-C、LDL-C、血漿同型半胱氨酸、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶。治療前，治療后1、3、6、12個月所有患者禁食一晚，次日清晨采取靜脈血10 ml待用，對患者胰島素抵抗情況、血脂、血清炎癥因子、血管內(nèi)皮細胞功能進行評價，治療后12個月對患者心血管事件進行評估。胰島素抵抗相關(guān)指標：糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高效液相法，餐后2 h血糖(2 h PG)采用葡萄糖氧化酶法，胰島素抵抗指數(shù)采用穩(wěn)態(tài)模型(HOMA-IR)公式，HOMA-IR=空腹血糖×血胰島素/22.5。血管內(nèi)皮舒張功能：一氧化氮(NO)采用硝酸還原酶法，內(nèi)皮素(ET)-1采用放射性免疫法，血管擴張率(FMD) 采用美國 GE 公司生產(chǎn)的 LOGIQ F8 彩色多普勒超聲診斷儀分別測量安靜狀態(tài)下舒張末期(N1)、反應(yīng)性充血試驗(血壓計袖帶加壓至300 mmHg后驅(qū)血4 min，放氣1 min測量，N2)，F(xiàn)MD=(N2-N1)/ N1×100%，取同一部位3次測量的平均值。炎癥因子：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測腫瘤壞死因子(TNF)-α，白細胞介素(IL)-6，超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。治療前，治療后1、3、6、12個月通過頸動脈超聲測定cIMT，治療后12個月時統(tǒng)計心血管事件發(fā)生情況，包括心源性死亡、心肌梗死、心絞痛、心力衰竭。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS19.0 軟件進行χ2檢驗、t檢驗、重復(fù)測量方差分析，使用組內(nèi)方差分析比較時間主效應(yīng)及時間和分組的交互作用，當不符合球形假設(shè)時使用校正檢驗，校正系數(shù)<0.7時使用格林豪斯-蓋斯勒法校正，校正系數(shù)≥0.7時使用辛-費德特法校正，使用組間方差分析比較不同分組的主效應(yīng)，當時間與分組之間有顯著交互作用時，直接在各時間點比較分組因素獨立效應(yīng)并進行兩兩比較；當時間與分組之間無交互作用時，直接進行各分組及時間點的主效應(yīng)兩兩比較。

2 結(jié) 果

2.1基線資料比較 試驗組及對照組年齡、性別比例、BMI、高血壓、吸煙史及用藥史差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，隨訪期間試驗組及對照組分別有6例及9例失訪，治療期間無患者出現(xiàn)不能耐受或肝功能嚴重異常以致終止試驗的情況，因此對185例完成隨訪的患者進行后續(xù)分析。見表1。

2.2各組治療前后胰島素抵抗、血脂情況比較 隨治療時間延長，兩組HbA1c、2 h PG及HOMA-IR水平顯著下降，且無大血管病變患者治療后6、12個月試驗組均顯著低于對照組(均P<0.05)，有大血管病變患者治療后3、6、12個月試驗組均顯著低于對照組(均P<0.05)。隨治療時間延長，兩組TC及LDL-C水平顯著下降，HDL-C水平顯著上升，治療后3、6、12個月試驗組TC及LDL-C水平顯著低于對照組(P<0.05)；有大血管病變患者治療后6、12個月試驗組HDL-C水平顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 基線資料比較〔n(%)〕

表2 各組治療前后胰島素抵抗、血脂情況比較

2.3各組治療前后血管內(nèi)皮功能及炎癥因子比較 隨治療時間延長，兩組NO及FMD水平顯著上升，ET-1水平顯著下降，治療后試驗組NO及FMD均顯著高于對照組，ET-1水平顯著低于對照組(P<0.05)。隨治療時間延長，兩組TNF-α、IL-6及hs-CRP水平顯著下降，無大血管病變患者治療后6、12個月試驗組IL-6及hs-CRP水平顯著低于對照組，治療后1、3、6、12個月試驗組TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05)；有大血管病變患者治療后1、3、6、12個月試驗組TNF-α及IL-6水平顯著低于對照組(P<0.05)，治療后6、12個月試驗組hs-CRP水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 各組患者治療前后血管內(nèi)皮功能及炎癥因子比較

2.4各組心血管事件比較 觀察期間無受試對象發(fā)生心源性死亡，無大血管病變患者中試驗組及對照組分別有1例(2.3%)及2例(5.6%)發(fā)生心絞痛，兩組心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.589)；有大血管病變患者中試驗組有2例(3.9%)發(fā)生心絞痛，對照組發(fā)生心絞痛、心肌梗死及心力衰竭分別為2例(3.6%)、2例(3.6%)及1例(1.8%)，兩組心血管事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.440)，隨治療時間延長(治療前，治療后1、3、6、12個月)，有大血管病變患者試驗組〔(1.5±0.2)、(1.5±0.1)、(1.3±0.3)、(1.2±0.2)、(1.1±0.2)mm〕及對照組〔(1.5±0.2)、(1.5±0.2)、(1.4±0.3)、(1.3±0.3)、(1.2±0.2)mm〕cIMT均下降(F時間=4.335，P=0.021；F組間=3.996，P=0.032；F交互=0.567，P=0.488)；治療后6、12個月試驗組cIMT顯著低于對照組(P<0.05)。

3 討 論

二甲雙胍對糖尿病患者胰島素抵抗的改善作用已成為共識，近年來，美國一項研究顯示其也可改善非糖尿病患者的胰島素抵抗〔8〕，本研究結(jié)果與之相符，且有大血管病變患者在治療3個月時即顯示出優(yōu)于對照組的療效，與無大血管病變組的6個月顯效時間相比獲益更早，這可能在于有大血管病變的患者對于二甲雙胍介導(dǎo)的內(nèi)源性葡萄糖生成更為敏感所致〔9〕。Eppinga等〔10〕報道顯示，非糖尿病心肌梗死患者使用二甲雙胍4個月后可降低血清LDL水平，本研究進一步發(fā)現(xiàn)其可降低非糖尿病心血管高風險患者的血脂水平，這有助于提高冠心病的一級預(yù)防水平。 二甲雙胍可通過血管內(nèi)皮生長因子及其受體來抑制高糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細胞凋亡〔11〕，本研究直接在整體水平探討了其對老年患者血管內(nèi)皮功能的作用，從結(jié)果看，二甲雙胍能升高患者NO及FMD水平，降低其ET-1水平，降低血管緊張性，改善血管功能。最近的一項動物實驗指出二甲雙胍可降低高血壓大鼠血漿TNF-α水平，且與血糖的改變無關(guān)，從而改善了高血壓中受損的心臟自主神經(jīng)參數(shù)，且產(chǎn)生抗炎和抗氧化作用，提示其在心血管疾病中的潛在價值〔12〕，本研究證實了二甲雙胍在非糖尿病心血管高風險患者中的抗炎效應(yīng)。

盡管無論有無大血管病變使用二甲雙胍的患者心血管事件發(fā)生率均略低于對照組，但試驗組及對照組心血管事件發(fā)生率未見統(tǒng)計學(xué)差異，這可能在于本研究納入對象均為具有高危因素的臨床前期患者，擴大樣本量并延長隨訪時間可能有助于發(fā)現(xiàn)二甲雙胍對此類高危患者的保護作用，結(jié)合血清指標結(jié)果及既往文獻，二甲雙胍對患者心血管事件的預(yù)防作用可能在于：①通過改善胰島素抵抗調(diào)節(jié)心肌能量代謝〔13〕；②促進血脂代謝防止脂質(zhì)沉積，防止大血管病變；③改善血管內(nèi)皮功能，抑制心肌細胞凋亡及心臟纖維化；④同時對心血管炎癥反應(yīng)也具有抑制效應(yīng)，延緩心血管事件的發(fā)展〔14〕。本研究尚存在幾處不足：①本研究采用cIMT作為患者大血管病變分組標準，后續(xù)研究可采用腹主動脈或冠脈內(nèi)膜厚度等其他大血管影像學(xué)指標提高結(jié)果的穩(wěn)定性；②由于本院所納入樣本量有限，后續(xù)研究需計算樣本量并擴大研究對象數(shù)量，有條件時可實施多中心研究；③本研究僅設(shè)立了安慰劑對照，如有條件后期將設(shè)立接受其他降糖藥治療的患者作為同期對照。

綜上，鑒于二甲雙胍表現(xiàn)出的多方面非血糖依賴性藥理學(xué)效應(yīng)，探討其對非糖尿病心血管高風險患者的益處有助于挖掘其新潛在療效，提高該類患者的早期預(yù)防效果〔15〕，本研究報道了二甲雙胍對老年非糖尿病心血管高風險患者胰島素抵抗、血脂、血管內(nèi)皮功能及血清炎癥因子的改善作用，對患者心血管事件的預(yù)防作用，給后續(xù)二甲雙胍的藥理機制研究及其臨床應(yīng)用提供了參考。