杜林娟，劉 霜，李 明，王春光

2018年全球新發(fā)癌癥1 810萬(wàn)例，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示女性患者乳腺癌發(fā)病率最高，約占總數(shù)的1/4，同時(shí)也是癌癥死亡的主要原因[1]。2015年，中國(guó)惡性腫瘤流行分析結(jié)果顯示，乳腺癌新發(fā)病例為30.4萬(wàn)例，死亡為7萬(wàn)例，發(fā)病率及死亡率呈逐年上升趨勢(shì)[2]。乳腺癌儼然已成為危害女性健康的一大公敵。晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療較棘手，已知常規(guī)治療手段為內(nèi)分泌及化療等全身治療，治愈可能性小。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管生成過程中的關(guān)鍵信號(hào)分子，阻斷該通路是公認(rèn)的腫瘤治療靶點(diǎn)[3]，貝伐珠單抗是一種可與VEGF結(jié)合的人源化單克隆抗體。為此全球展開了多項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌的臨床研究。2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)AVF2119g研究[4]及E2100研究[5]結(jié)果顯示，聯(lián)合治療可改善患者客觀緩解率（objective response rate，ORR），然而對(duì)于中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival，mPFS）結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。其后，E2100研究[5]直接促進(jìn)2008年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administratin，F(xiàn)DA）加快批準(zhǔn)貝伐單抗聯(lián)合化療用于人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth fctor recptor-2，HER-2）陰性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療，但由于后來對(duì)安全性的擔(dān)憂以及隨機(jī)臨床試驗(yàn)中總體生存率缺乏改善，該批準(zhǔn)在2010年被撤銷[6]。因此，本研究通過納入多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究以系統(tǒng)評(píng)價(jià)貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期乳腺癌的療效及安全性，以期為晚期乳腺癌的臨床治療提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、維普和萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)中化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療晚期乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）。英文檢索詞包括“chemotherapy”、“metastatic breast cancer”、“bevacizumab”、“clinical trial”、“breast cancer”和“avastin”；中文檢索詞包括“晚期乳腺癌”、“聯(lián)合化療”、“貝伐珠單抗”、“臨床試驗(yàn)”、“療效評(píng)估”、“安維汀”和“抗血管生成抑制劑”，并根據(jù)入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步擴(kuò)大檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)如MEDLINE和SpringerLink，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2020年9月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，語(yǔ)種限制為中文和英文。研究對(duì)象：（1）病理及影像學(xué)確診的Ⅳ期乳腺癌患者；（2）存在可測(cè)量病灶者；（3）按美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)為0～2分者，無其他化療禁忌癥，可耐受相關(guān)治療；（4）種族、年齡和性別不限。

治療方法：（1）試驗(yàn)組為各種靜脈及口服化療藥聯(lián)合貝伐珠單抗；對(duì)照組為單用各種靜脈及口服化療藥。劑量、用法按照說明書及專家共識(shí)推薦為準(zhǔn)。

結(jié)局指標(biāo)及療效判定：結(jié)局指標(biāo)包括（1）ORR；（2）中位總生存期（median overall survival，mOS）；（3）mPFS；（4）安全性和耐受性評(píng)估根據(jù)常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institue-Common Terminology Criteria AdverseEvents，NCI-CTCAE）評(píng)估其嚴(yán)重程度。療效判定：依據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response E-valuation Criteria in Solid Tumors，RECIST）進(jìn)行療效判定。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）相關(guān)結(jié)局指標(biāo)缺失；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（3）非隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立按照文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，排除不具備納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，通過閱讀全篇文獻(xiàn)，確定納入的文獻(xiàn)，并提取相關(guān)數(shù)據(jù)，對(duì)存在分歧的地方進(jìn)行討論并由第3名研究員判定。如有需要，通過郵件、電話聯(lián)系原始作者獲取未確定但對(duì)本研究重要的信息。納入的文獻(xiàn)采用Cochrane Hand book 5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量。如遇分歧通過討論或參考第3位研究者意見決定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)局指標(biāo)ORR及不良反應(yīng)事件以比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為效應(yīng)量，mOS和mPFS以風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）及95%CI為效應(yīng)量。首先分析各納入研究的臨床異質(zhì)性，采用I2檢驗(yàn)分析其統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。當(dāng)P＞0.1，I2＜50%時(shí)可認(rèn)為多個(gè)同類研究間具有同質(zhì)性，選用效應(yīng)固定模型進(jìn)行分析；當(dāng)P＜0.1，且I2≥50%時(shí)，選用效應(yīng)隨機(jī)模型合并分析。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)結(jié)果

初檢出文獻(xiàn)179篇，經(jīng)逐層篩除最終納入10篇文獻(xiàn)，共計(jì)5 210例患者。篩選過程見圖1，納入研究基本信息見表1，質(zhì)量評(píng)價(jià)表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 ORR

共納入了9項(xiàng)[4-5,7-11,13-14]研究，共計(jì)4 231例患者。結(jié)果（圖3）顯示，2組之間I2檢驗(yàn)P＝0.35，I2＝10%，異質(zhì)性小，選用固定效應(yīng)模型分析。2組患者間的ORR存在顯著差異，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR＝1.79，95%CI為1.56～2.05，P＜0.000 01）。

2.2.2 mPFS

共納入了9項(xiàng)[4-5,7-11,13-14]研究，ROBERT等[8]研究因化療方案不同又將試驗(yàn)組分為卡培他濱組及紫杉類/蒽環(huán)類組，分別與對(duì)照組的mPFS進(jìn)行比較，得出不同HR值及95%CI，故將數(shù)據(jù)分列2組（a組和b組）再進(jìn)行合并。結(jié)果（圖4）顯示，I2檢驗(yàn)提示異質(zhì)性較大（P＝0.03，I2＝50%），應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。2組患者的mPFS間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝0.70，95%CI為0.63～0.78，P＜0.000 01）。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，剔除MILLER等[5]（E2100研究）文獻(xiàn)后，異質(zhì)性降低（P＝0.73，I2＝0%），Meta分析結(jié)果仍顯示試驗(yàn)組mPFS優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝0.73，95%CI為0.68～0.79，P＜0.000 01）。

2.2.3 mOS

共納入了5項(xiàng)[7-8,10-11,14]研究，異質(zhì)性分析顯示2組的P＝0.94，I2＝0%，無異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型分析。Meta分析結(jié)果（圖5）顯示，最終2組的mOS間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR＝0.94，95%CI為0.84～1.05，P＝0.28）。

Fig.1 Literature scanning process.OS:Overall survival;PFS:Progression-free survival;DFS:Diseasefree surviva;RCT:Randomized controlled trial.圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究基本信息表Table 1 Basic characteristics of the articles included in this study

Fig.2 Quality assessment of included studies.圖2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

Fig.3 Forest plot of objective response rate (ORR).OR:Odds ratio;CI:Confidence interval.圖3 ORR的森林圖

Fig.4 Forest plot of progression-free survival (mPFS).HR:Hazard ratio;CI:Confidence interval.圖4 mPFS的森林分析結(jié)果圖

Fig.5 Forest plot of median overall survival (mOS).HR:Hazard ratio;CI:Confidence interval.圖5 mOS期的森林分析結(jié)果圖

2.2.4 不良反應(yīng)

根據(jù)常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估≥3級(jí)不良反應(yīng)，Meta分析結(jié)果（表2）顯示，試驗(yàn)組中高血壓（OR＝8.39，95%CI為3.56～19.78，P＜0.000 01）、蛋白尿（OR＝10.87，95%CI為4.68～25.22，P＜0.000 01）和神經(jīng)毒性（OR＝1.36，95%CI為1.03～1.79，P＝0.03）的發(fā)生率高于對(duì)照組。而在出血事件及粒細(xì)胞減少方面，試驗(yàn)組并未顯示更高的風(fēng)險(xiǎn)[（OR＝1.95，95%CI為0.96～3.95，P＝0.07）和（OR＝1.25，95%CI為0.95～1.65，P＝0.11）]。

2.3 發(fā)表偏倚

以mPFS繪制漏斗圖評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，結(jié)果（圖6）顯示倒漏斗圖左右基本對(duì)稱，提示發(fā)表偏倚可能性較小。

表2 不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果Table 2 Meta-analysis of adverse event

Fig.6 Funnel plot of median progression-free survival (mPFS).SE:standard error;HR:Hazard ratio.圖6 mPFS的漏斗圖

3 討論

抗血管生成治療主要是通過使腫瘤組織異常的脈管系統(tǒng)正?；?，改善化學(xué)藥物和抗腫瘤藥物從血液循環(huán)到腫瘤組織的運(yùn)輸，以達(dá)到增加腫瘤組織內(nèi)藥物濃度、增強(qiáng)抗腫瘤作用的目的[15]。目前抗血管生成藥物種類繁多，貝伐珠單抗作為第一個(gè)問世的抗血管生成靶向藥物[16]，其適應(yīng)癥不斷拓寬。其在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中扮演的角色存在爭(zhēng)議，本篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)提取合并10篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組可顯著改善ORR及mPFS，而2組患者的mOS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?！?級(jí)不良反應(yīng)中，聯(lián)合治療組在高血壓、蛋白尿、粒細(xì)胞減少及周圍神經(jīng)毒性方面發(fā)生率更高，出血事件風(fēng)險(xiǎn)未見明顯增加。進(jìn)一步閱讀相關(guān)的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同結(jié)果，日本的一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)[17]結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效卓越，mOS達(dá)到35.8月、1年總生存率為88.9%，且耐受性好，由此貝伐珠單抗獲得晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌的適應(yīng)癥。近期一項(xiàng)在日本開展的包括301例HER-2陰性晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的回顧性研究[18]結(jié)果公布，無肝轉(zhuǎn)移晚期患者亞組分析，貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比傳統(tǒng)化療顯著改善患者mOS（48.0個(gè)月vs27.3個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.015）。此外，一項(xiàng)從法國(guó)流行病學(xué)策略和醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)（French Epidemiological Strategy and Medical Economics，ESME）數(shù)據(jù)庫(kù)獲取的紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗對(duì)比紫杉醇單藥治療共計(jì)5 553名HER-2陰性晚期轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的回顧性研究[19]結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組mOS（27.7個(gè)月vs19.8個(gè)月）（HR＝0.672，95%CI為0.601～0.752）及mPFS（8.1個(gè)月vs6.4個(gè)月）（HR＝0.739，95%CI為0.672～0.813）延長(zhǎng)。考慮到回顧性研究存在的偏倚，2者可比性降低，研究結(jié)論不如嚴(yán)格隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)嚴(yán)謹(jǐn)可靠?；仡欂惙ブ閱慰乖谕砥诮Y(jié)直腸癌和肺腺癌中的成功應(yīng)用，三陰性乳腺癌惡性程度高，治療手段較匱乏，聯(lián)合抗血管生成治療也是一種新的探索。貝伐珠單抗在晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中的角色仍有待挖掘。本篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果還需更大樣本量及質(zhì)量更高的臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

本研究局限性在于：（1）納入的研究雖都為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但部分研究未明確提及隨機(jī)分配方法；納入文獻(xiàn)時(shí)間跨度較大，安全性和耐受性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同版本內(nèi)容有所更新，可能影響結(jié)果的可靠性及穩(wěn)定性；（2）納入研究中貝伐珠單抗用量均為推薦劑量15 mg/kg每3周1次或10 mg/kg 2周1次，試驗(yàn)及對(duì)照組中余化療方案盡可能保持相同，但各項(xiàng)研究中患者前期治療不盡相同，可能是影響結(jié)果的一個(gè)因素。