楊玉雪，蔣晨宇，王 杰，許建華，袁 旭，蔣一鳴

手術(shù)是大多數(shù)早期實(shí)體瘤患者最主要的治療手段，但根據(jù)流行病學(xué)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，術(shù)后常有腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生，并且具有很高的死亡率[1-2]。有研究者提出，這可能與手術(shù)操作導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞脫落致使循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumour cells，CTCs）增多相關(guān)[3-4]。然而，在某些全乳房切除術(shù)的患者中，腫瘤的物理破壞極小，幾乎可以排除術(shù)中腫瘤細(xì)胞脫落的影響，但仍能觀察到術(shù)后有部分患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，由此提示這種機(jī)制并不能完全解釋腫瘤切除術(shù)后轉(zhuǎn)移的原因。

最近有研究表明，結(jié)直腸癌甚至在原發(fā)腫瘤被發(fā)現(xiàn)前，就可能已經(jīng)轉(zhuǎn)移[5-6]。因此有研究提出，在各進(jìn)化階段的腫瘤細(xì)胞均可能出現(xiàn)高侵襲性的亞克隆群，即不同階段的腫瘤細(xì)胞均能遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，甚至在早期階段，一部分腫瘤細(xì)胞就已經(jīng)形成了亞臨床病灶[7]。在免疫監(jiān)視作用的制約下，腫瘤細(xì)胞無(wú)法增殖，從而成為無(wú)法用儀器檢測(cè)到的細(xì)胞團(tuán)塊，即形成亞臨床病灶或處于休眠狀態(tài)。處于休眠狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞又因手術(shù)刺激而復(fù)蘇，逐漸形成儀器可見(jiàn)的轉(zhuǎn)移。

本文將就目前手術(shù)引起腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 手術(shù)影響腫瘤轉(zhuǎn)移的主要機(jī)制

手術(shù)引起的應(yīng)激、炎性反應(yīng)和傷口的愈合等可以通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)節(jié)、炎性反應(yīng)因子的釋放、血管生成以及免疫抑制和轉(zhuǎn)移前生態(tài)位（premetastatic niche，PMN）的形成等方式影響腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。而這些機(jī)制往往相互促進(jìn)，并以滾雪球的方式，增加圍手術(shù)期腫瘤細(xì)胞逃離休眠的可能，最終形成術(shù)后轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。

1.1 應(yīng)激激素的釋放

手術(shù)引起的應(yīng)激反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜而異質(zhì)的過(guò)程，包括心理改變（如恐懼、焦慮和疲勞）和生理效應(yīng)（如手術(shù)創(chuàng)傷和疼痛）。其主要由交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）和下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸介導(dǎo)。

外科手術(shù)使SNS激活后，兒茶酚胺從神經(jīng)末梢局部釋放，并從腎上腺髓質(zhì)釋放至全身；另外，SNS還可以促進(jìn)花生四烯酸的代謝以促進(jìn)前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的合成；與此同時(shí)，腎上腺皮質(zhì)則釋放糖皮質(zhì)激素。有相關(guān)研究顯示，糖皮質(zhì)激素雖有免疫抑制的作用，但對(duì)自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞抑制和腫瘤促進(jìn)的作用相當(dāng)有限，而兒茶酚胺和PGE2則是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵介質(zhì)[8]。

此外，許多腫瘤均會(huì)上調(diào)自身腎上腺素受體的表達(dá)水平[9]。應(yīng)激產(chǎn)生的兒茶酚胺便能直接作用于腫瘤細(xì)胞。LI等[10]研究發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和腎上腺素（epinephrine，E）促進(jìn)肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移作用，是通過(guò)單胺氧化酶A（monoamine oxidase A，MAOA）抑制E能系統(tǒng)及其表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號(hào)的轉(zhuǎn)錄活性來(lái)完成的。其中，MAOA是一種兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)降解酶，能夠降低血液循環(huán)中兒茶酚胺的水平。LIU等[11]研究發(fā)現(xiàn)，激活β2腎上腺素受體可以促進(jìn)人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的裂解和核易位以及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移潛力。此外，β腎上腺素受體的激活還會(huì)在結(jié)構(gòu)上改變腫瘤細(xì)胞，使其更具侵襲性[12]。有研究表明，SNS的激活不僅能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)的程度，還能調(diào)節(jié)包括環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase-2，Cox-2）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-8以及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等細(xì)胞因子的釋放，并最終促進(jìn)血管生成和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），誘發(fā)炎性反應(yīng)和抑制免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[13-15]。其中，MMPs是一類能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白水解酶，而MMP-9可通過(guò)水解VEGF的分子結(jié)合結(jié)構(gòu)域，來(lái)增強(qiáng)VEGF在腫瘤微環(huán)境中的生物利用度，進(jìn)而增加激活休眠腫瘤細(xì)胞的可能[16]。

1.2 手術(shù)引起的創(chuàng)傷

由于手術(shù)操作對(duì)人體造成的創(chuàng)傷，人體組織將募集多種炎性反應(yīng)細(xì)胞，并釋放大量細(xì)胞因子，來(lái)幫助傷口的愈合，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、PGE2和IL-6等。在動(dòng)物模型中，傷口未愈合的小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯高于傷口愈合的小鼠[17]。另一項(xiàng)臨床研究則表明，術(shù)后炎性反應(yīng)會(huì)促進(jìn)結(jié)直腸癌患者的復(fù)發(fā)[18]?？傊?，局部和全身性炎性反應(yīng)可能共同激活了休眠的腫瘤細(xì)胞或誘導(dǎo)了殘留的腫瘤細(xì)胞增殖。

KRALL等[19]利用休眠小鼠模型發(fā)現(xiàn)，手術(shù)傷口修復(fù)所致的全身性炎性反應(yīng)可誘發(fā)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)目升高；相較于使用抗Ly6G抗體耗竭休眠小鼠模型的中性粒細(xì)胞，通過(guò)成簇的規(guī)則間隔的短回文重復(fù)序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeat，CRISPR）/CRISPR相關(guān)蛋白核酸酶9（CRISPR-associated nuclease 9，Cas9)基因敲除技術(shù)抑制單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變的所需的關(guān)鍵的細(xì)胞因子（C-C）基序趨化因子配體2 [chemokine（C-C motif）ligand 2，CCL2]的釋放更能使休眠的腫瘤細(xì)胞增殖；在上述實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，研究者們還發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞可誘導(dǎo)程序性死亡配體-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表達(dá)的上調(diào)，并抑制CD8＋T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視。LINDE等[20]的研究也同樣支持了巨噬細(xì)胞的促轉(zhuǎn)移作用；該研究在自發(fā)乳腺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞可以被趨化到早期乳腺病灶的導(dǎo)管上皮內(nèi)，并誘導(dǎo)早期乳腺癌細(xì)胞發(fā)生EMT。

此外，有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，IL-6通過(guò)核因子κB（nuclear factor κ-B，NF-κB）上調(diào)T細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白4（T-cell immunoglobulin domain and mucin domain 4，TIM-4）并促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移[21]。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，IL-6可以通過(guò)肺癌細(xì)胞的COX-2/PGE2通路誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移[22]。

有研究表明，PGE2能募集髓源性抑制細(xì)胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）以及促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化等抑制免疫[23-24]，并有助于腫瘤血管的生成[25]。

除此之外，手術(shù)中的創(chuàng)傷也可能破壞局部脈管系統(tǒng)，引起傷口灌注不足，從而導(dǎo)致局部缺血或缺氧。曾智銳等[26]發(fā)現(xiàn)了缺氧促進(jìn)胰腺癌PANC-1細(xì)胞的遷移和侵襲的具體機(jī)制，其是通過(guò)鈣蛋白酶（Calpain）2蛋白介導(dǎo)E-鈣黏蛋白（E-cadherin）表達(dá)下調(diào)和波形蛋白（Vimentin）表達(dá)上調(diào)完成的。

1.3 中性粒細(xì)胞胞外陷阱（neutrophils extracellular traps，NETs）

外科手術(shù)導(dǎo)致的局部和全身性炎性反應(yīng)，還可以引起持續(xù)數(shù)周的NETs的形成，這同樣是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的一項(xiàng)重要機(jī)制。

一般認(rèn)為，NETs主要是由顆粒蛋白和DNA細(xì)絲結(jié)構(gòu)所組成，多在感染時(shí)誘捕微生物。有相關(guān)研究則表明，NETs可以通過(guò)整合素（integrin）β1介導(dǎo)的相互作用來(lái)捕獲CTCs[27]。此類被捕獲的CTCs更易在血管腔內(nèi)黏附生存，并在MMPs的作用下，進(jìn)一步外滲[28]。NETs還可以通過(guò)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）和NFκB等途徑，誘導(dǎo)現(xiàn)有殘留病灶的增殖；并且術(shù)后對(duì)NETs的抑制有力地抑制了先前觀察到的新轉(zhuǎn)移性疾病的加速發(fā)展[29]。因此，NETs不僅能增加外科手術(shù)過(guò)程中釋放的CTCs的存活率，以增強(qiáng)轉(zhuǎn)移灶的建立，還能使腫瘤早期階段形成的亞臨床病灶中休眠細(xì)胞的增殖。然而，有最新研究表明，NETs并不只是捕獲CTCs，更是吸引腫瘤細(xì)胞的趨化性因子，能夠和腫瘤細(xì)胞表面的卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域蛋白25（coiled-coil domain containing protein 25，CCDC25）特異性結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞感知NETs，并激活整合素連接激酶（integrin-linked kinase，ILK）/β-parvin信號(hào)途徑，以增強(qiáng)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移[30]。

1.4 免疫抑制狀態(tài)

一般認(rèn)為，抗腫瘤免疫主要是由T細(xì)胞和NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫發(fā)揮作用。在動(dòng)物模型中，抑制細(xì)胞免疫已被證明可以加劇腫瘤轉(zhuǎn)移[31]。

由于手術(shù)操作對(duì)人體造成的創(chuàng)傷程度不同，術(shù)后的免疫抑制狀態(tài)會(huì)持續(xù)數(shù)天至6個(gè)月。在此期間，休眠腫瘤細(xì)胞將更容易進(jìn)入免疫逃逸階段[32]。除此之外，手術(shù)還會(huì)誘導(dǎo)多種免疫抑制性分子和免疫抑制性細(xì)胞的增加，從而加劇免疫逃逸。

1.4.1 抗腫瘤免疫細(xì)胞的數(shù)量和活性下降

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞與NK細(xì)胞是人體最主要的抗腫瘤細(xì)胞，術(shù)后其數(shù)目的降低將促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。有研究表明，大部分白細(xì)胞均可表達(dá)兒茶酚胺和前列腺素的受體，兒茶酚胺和前列腺素可直接降低細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞的活性，導(dǎo)致抑制細(xì)胞免疫[33]。此外，應(yīng)激產(chǎn)生的兒茶酚胺和前列腺素還能抑制抗原呈遞細(xì)胞中IL-12的產(chǎn)生，從而降低輔助性T細(xì)胞1（T helper cells 1，Th1）的增殖，并刺激淋巴細(xì)胞群向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)移[34]。Th1細(xì)胞產(chǎn)生的減少還會(huì)受到糖皮質(zhì)激素影響，這最終破壞了Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞的平衡，導(dǎo)致免疫抑制[35]。

1.4.2 免疫抑制性細(xì)胞的數(shù)目和活性提高

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）、髓源性抑制細(xì)胞（myeloid derived suppressor cells，MDSCs）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumour associated macrophages，TAMs）是人體主要的免疫抑制性細(xì)胞，程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）是人體主要的免疫抑制性分子。

Treg是一種高度免疫抑制性的CD4＋T細(xì)胞，術(shù)后可遷移至炎癥部位，并抑制CD4＋T輔助細(xì)胞和CD8＋T淋巴細(xì)胞等的抗腫瘤免疫功能[36]。有研究報(bào)道，術(shù)后Treg顯著增加與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)[37-38]。

MDSCs可抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的免疫作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并促進(jìn)血管生成；其數(shù)目的增多和預(yù)后不良相關(guān)，可被視作預(yù)防術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移的靶標(biāo)[39]。最近有研究表明，手術(shù)激活MDSCs的免疫抑制作用可以通過(guò)磷酸二酯酶-5的抑制來(lái)逆轉(zhuǎn)；磷酸二酯酶-5抑制劑（如西地那非）可以下調(diào)術(shù)中精氨酸酶1（arginase 1，ARG1）和活性氧（reactive oxygen species，ROS）的表達(dá)，從而恢復(fù)MDSCs的免疫功能[40]。

TAMs分為M1型巨噬細(xì)胞（經(jīng)典激活途徑）和M2型巨噬細(xì)胞（替代激活途徑）。M1型巨噬細(xì)胞主要存在于炎性環(huán)境中，其可以通過(guò)呈遞抗原來(lái)抗腫瘤；而M2型巨噬細(xì)胞則主要存在于腫瘤微環(huán)境中，其可促進(jìn)腫瘤的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[41]。術(shù)后產(chǎn)生的PGE2還能促進(jìn)巨噬細(xì)胞向促腫瘤M2表型的分化[42]。最近有研究表明，轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β（CCAAT/enhancer binding protein β，C/EBPβ）通過(guò)調(diào)控β腎上腺素，使巨噬細(xì)胞向M2表型轉(zhuǎn)化，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)[43]。周新等[44]發(fā)現(xiàn)，TAMs還能通過(guò)激活STAT3信號(hào)通路促進(jìn)尤文肉瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及血管擬態(tài)形成。

有研究顯示，手術(shù)創(chuàng)傷可提高PD-1在T淋巴細(xì)胞的表達(dá)[45]。相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步指出PD-1/PD-L1可誘發(fā)肺癌患者術(shù)后T細(xì)胞功能障礙，從而增加術(shù)后轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，其潛在機(jī)制可能與T淋巴細(xì)胞中半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的表達(dá)升高相關(guān)[46]。

1.5 血小板的活化

術(shù)中將有CTCs的增多，并伴有更多血小板的釋放。CTCs一旦進(jìn)入血循環(huán)中，就會(huì)迅速與血小板結(jié)合，并結(jié)合纖維蛋白沉積，這有助于形成物理屏障，防止血流剪切力的破壞和NK細(xì)胞的清除[47-48]。有研究表明，血小板會(huì)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[49]，過(guò)多的血小板也同樣會(huì)降低患者的存活率[50]。在小鼠模型中，抑制血小板等的凝血途徑，可大大降低癌癥轉(zhuǎn)移的發(fā)生率[51]。

2 圍手術(shù)期預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的輔助治療

由于上述機(jī)制多發(fā)生在術(shù)中和術(shù)后短期內(nèi)，這為圍手術(shù)期遏制腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)提供了一個(gè)獨(dú)特的窗口。針對(duì)圍手術(shù)期的療法，包括非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）、β-腎上腺素能阻斷劑和免疫療法等可能會(huì)更好更有效地減少腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的機(jī)會(huì)，以降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。

2.1 NSAIDs

近年來(lái)，NSAIDs（如阿司匹林、雙氯芬酸和布洛芬等）已應(yīng)用于普通人群的結(jié)直腸癌預(yù)防試驗(yàn)中[52]。一項(xiàng)納入2 308例患者的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期使用NSAIDs可以降低結(jié)直腸癌術(shù)后轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，其中77.2%患者使用的是布洛芬，22.4%患者使用的是雙氯芬，其余患者使用其他藥物，[多因素分析校正的風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）＝0.84，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）為0.72～0.99，P＝0.042][53]。另一項(xiàng)涉及15 574例患者的隊(duì)列研究揭示，圍手術(shù)期給予NSAIDs與降低肝細(xì)胞癌肝切除術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間相關(guān)（HR＝0.81，95%CI為0.73～0.90，P＜0.001）[54]。長(zhǎng)期使用小劑量阿司匹林[優(yōu)勢(shì)比（odds ratio，OR）＝0.73，95%CI為0.54～0.99]和長(zhǎng)期使用非阿司匹林非甾體抗炎藥（OR＝0.57，95%CI為0.44～0.74）與降低結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[55]。以往有研究表明，阿司匹林可以通過(guò)靶向乙酰肝素酶，抑制血管生成，防止腫瘤轉(zhuǎn)移[56]。一項(xiàng)納入977例患者的薈萃分析顯示，與對(duì)照組（基于氟尿嘧啶為主的新輔助化療）相比，阿司匹林作為新輔助放化療的輔助治療藥物聯(lián)合治療直腸癌可降低局部復(fù)發(fā)率[相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）＝0.37，95%CI為0.17～0.84，P＝0.017]，并提高5年生存率（RR＝1.29，95%CI為1.14～1.46，P＜0.001）[57]。在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前應(yīng)用酮咯酸，可以降低注入E0771和4T1等細(xì)胞的轉(zhuǎn)移性肺癌小鼠模型的肺轉(zhuǎn)移[58]。而在一項(xiàng)納入1 834例患者的薈萃分析中，酮咯酸可以降低乳腺癌復(fù)發(fā)率（HR＝0.59，95%CI為0.37～0.96，P＝0.03）[59]。NSAIDs除了針對(duì)消化系統(tǒng)腫瘤的預(yù)防和治療外，對(duì)于其他部位腫瘤亦有一定療效，如可降低肺癌（RR＝0.88，95%CI為0.79～0.98）、乳腺癌（RR＝0.90，95%CI為0.85～0.95）、子宮內(nèi)膜癌（RR＝0.91，95%CI為0.84～0.98）、卵巢癌（RR＝0.91，95%CI為0.85～0.97）和前列腺癌（RR＝0.93，95%CI為0.89～0.96）的風(fēng)險(xiǎn)[60]。

2.2 β受體阻斷劑

LIU等[11]研究發(fā)現(xiàn)，ICI118551（一種β2腎上腺素能受體拮抗劑）可以有效抑制NE或E誘導(dǎo)的SMMC-7721細(xì)胞的侵襲和失巢凋亡。近期，2項(xiàng)Ⅱ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)表明，術(shù)前使用β受體阻斷劑普萘洛爾或聯(lián)合Cox-2抑制劑依托度酸可減少乳腺癌患者原發(fā)腫瘤內(nèi)中促轉(zhuǎn)移和促炎性反應(yīng)基因的表達(dá)[61-62]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，依托度酸聯(lián)合普萘洛爾治療組結(jié)直腸癌的3年復(fù)發(fā)率為12.5%，相較于安慰劑組的33.3%明顯更低（P＝0.239）[63]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究表明，對(duì)于Ⅱ期乳腺癌患者，圍手術(shù)期應(yīng)用普萘洛爾與降低腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)（HR＝0.51，95%CI為0.23～0.97，P＝0.041）[64]。

2.3 免疫療法

免疫刺激劑可以激活手術(shù)誘導(dǎo)的免疫抑制。在注射CT-26細(xì)胞的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移模型小鼠中，術(shù)前使用免疫刺激劑Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）4激動(dòng)劑GLA-SE和TLR9激動(dòng)劑CpG-C可有效阻止轉(zhuǎn)移過(guò)程[65]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前利用免疫刺激CpG-C與β受體阻滯劑普萘洛爾和COX2抑制劑依托度酸聯(lián)合使用，更能有效限制注射MADB106細(xì)胞的乳腺癌肺轉(zhuǎn)移模型術(shù)后轉(zhuǎn)移率，并提高生存率，而并非單獨(dú)使用這些干預(yù)措施[66]。

疫苗作為經(jīng)典的免疫激活劑，已與外科手術(shù)結(jié)合使用。有研究表明，圍手術(shù)期使用流感疫苗或溶瘤病毒可抑制手術(shù)誘發(fā)的NK細(xì)胞功能障礙，并減少臨床前腫瘤模型中腫瘤的轉(zhuǎn)移[67-68]。

有研究者提出，圍手術(shù)期使用PD-1/PD-L1抗體（如納武單抗和派姆單抗等）可降低腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)，增加細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性，從而提高患者的整體存活率[69]。

3 結(jié)論與展望

綜上所述，手術(shù)可通過(guò)應(yīng)激激素的釋放、全身和局部的炎癥反應(yīng)、NETs形成和細(xì)胞免疫的抑制等促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，進(jìn)而引起患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。筆者認(rèn)為，在未來(lái)相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，手術(shù)依然會(huì)是早期實(shí)體腫瘤的首選方案。并且，部分早期患者往往只需單純局部手術(shù)治療，無(wú)需系統(tǒng)治療，就可以長(zhǎng)期無(wú)病生存。然而，從理論和臨床實(shí)踐均有證據(jù)表明，手術(shù)和腫瘤轉(zhuǎn)移的促進(jìn)關(guān)系。由于圍手術(shù)期CTCs數(shù)目大量增多，休眠腫瘤細(xì)胞將被喚醒，這意味著在此期間會(huì)大大增加術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的可能。筆者所述手術(shù)與轉(zhuǎn)移的促進(jìn)關(guān)系，并非建議拒絕手術(shù)，而是為了更好的減少圍手術(shù)期間CTCs的播散，并盡可能消除圍手術(shù)期促進(jìn)休眠腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的因素。因此，可以在圍手術(shù)期用適當(dāng)?shù)乃幬锶ジ纳菩g(shù)后的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但這還有待于更多的前瞻性和大樣本臨床及基礎(chǔ)研究的支持。此外，筆者認(rèn)為除針對(duì)圍手術(shù)期治療外，目前仍有幾點(diǎn)難點(diǎn)需要努力探索：（1）尋找能更早發(fā)現(xiàn)腫瘤的檢測(cè)技術(shù)或生物學(xué)標(biāo)志物；（2）尋找休眠腫瘤細(xì)胞的治療靶點(diǎn)；（3）尋找最適宜的麻醉藥物和麻醉方式。隨著研究進(jìn)展的深入，手術(shù)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制將逐漸揭開(kāi)，這會(huì)更有利于尋找和研發(fā)更有效的藥物，以阻止手術(shù)引起的腫瘤轉(zhuǎn)移。