陸守榮，張云云，郁潔，楊穎，徐僑，張炳山，王卓，洪侃

南京醫(yī)科大學附屬無錫市人民醫(yī)院，a 老年醫(yī)學科，b 全科醫(yī)學科，無錫 214000

阿爾茨海默病(AD)又稱為老年癡呆癥，是一種病因尚不完全明確、發(fā)病機制非常復雜的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。近年來隨著AD的發(fā)病機制研究未有明顯突破，腦-腸軸假說開始逐漸成為研究熱點，腸道菌群在其中的作用機制也開始受到前所未有的關注。本文將全面系統(tǒng)闡述腸道菌群對阿爾茨海默病發(fā)病及治療的影響，在此基礎上進一步探討其對未來阿爾茨海默病防治的潛在靶點。

1 AD概述

AD是一種不可逆的且最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，AD的主要癥狀是記憶力和認知功能的進行性下降[1-3]。AD可以分為家族性AD和散發(fā)性AD。90%的病例為散發(fā)性AD，通常在65歲后開始發(fā)病，是由多種遺傳以及環(huán)境因素影響而產(chǎn)生的[4-5]。而無論發(fā)病時間早晚，AD的病理學特征都表現(xiàn)為淀粉樣蛋白-β(Aβ)斑塊(SP)的沉積以及神經(jīng)纖維纏結(NFT)[6-8]。Aβ是β-淀粉樣蛋白水解的正常產(chǎn)物，病理狀態(tài)下經(jīng)β分泌酶和γ分泌酶異常剪切，Aβ形成各種寡聚體并在AD進展的早期大量積累，具有強烈的神經(jīng)毒性[9-12]。

目前針對AD的具體發(fā)病機制學術界提出了多種假說，包括基于病理改變的Aβ毒性假說、tau蛋白學說，炎癥反應學說，氧化應激學說，膽堿能損傷學說以及細胞凋亡學說等[13-15]，無論哪種學說都無法全面解釋AD的發(fā)病機制，均存在一定的局限性，而關于AD的防治研究進展緩慢，難以取得具有決定性的成果，因此迫切需要尋找新的治療靶點及新的思路。

2 腸道菌群與AD

2.1 微生物-腸-腦軸 腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)是外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)的最大組成部分，但它在結構和功能上的復雜性都與PNS的其他部分不同。ENS位于腸道內壁，具有數(shù)量龐大的能感知腸道內環(huán)境變化的神經(jīng)細胞，與胃腸道免疫系統(tǒng)、PNS、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和腸道微生物群相互聯(lián)系，不僅能根據(jù)腸道內環(huán)境的改變來自主調節(jié)胃腸道運動，還調節(jié)多種胃腸道功能，如分泌、吸收和免疫等，被稱為機體的“第二大腦”[16-17]。

腦-腸軸概念最早于20世紀90年代提出，是指腦-腸之間存在的一個十分復雜的雙向通信系統(tǒng)，由神經(jīng)通路如ENS、交感神經(jīng)及體液通路組成[18-19]。而隨著進一步的深入研究，發(fā)現(xiàn)腸道微生物參與了大量神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展，并在調節(jié)大腦功能中發(fā)揮關鍵性作用，被認為是腸道和CNS間溝通的重要媒介，于是一個新的概念——微生物-腸-腦軸(MGB)被正式提出，為探討神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展機制提供了全新的方向[20-26]。MGB的信號傳導通過多種機制發(fā)生。腸道微生物可以大量產(chǎn)生生物活性肽，如神經(jīng)遞質、短鏈脂肪酸、支鏈氨基酸等。其中短鏈脂肪酸(SCFAs)，包括乙酸、丁酸、丙酸和乳酸，都可以進入循環(huán)系統(tǒng)，它們可能通過這一途徑向大腦傳入信號，去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸(GABA)和乙酰膽堿等神經(jīng)遞質也可以由腸道微生物合成，腸道微生物同時也會影響促炎和抗炎因子的產(chǎn)生，然后通過循環(huán)系統(tǒng)向大腦發(fā)出信號或是影響血腦屏障的通透性[27-28]。腸道中的多種細胞都表達Toll樣受體，包括巨噬細胞、樹突狀細胞、T淋巴細胞和腸上皮細胞等。而腸上皮細胞位于富含微生物的環(huán)境，腸道微生物群分泌的細菌淀粉樣蛋白和脂多糖(LPS)都可以直接激活Toll樣受體并啟動炎癥過程[29]。

2.2 腸道菌群多樣性改變與AD的關聯(lián) 人類的腸道里面生存著各種各樣的微生物，包括細菌、病毒、原核生物和寄生蟲等，其中以細菌為主，其他微生物較為少見，因此腸道微生物群一般是指腸道菌群[4，30-32]。過去的關于人類腸道微生物群研究結果表明，微生物直接參與能量代謝，并促進胃腸道和大腦的發(fā)育、增強機體免疫系統(tǒng)功能，對宿主的生長發(fā)育起到不可或缺的作用。腸道細菌群落的結構和功能是相對穩(wěn)定的，其結構對宿主和環(huán)境因素十分敏感，比如宿主的飲食、藥物使用和心理情緒變化等[33-34]。而這些因素的影響通常會使細菌種群的相對豐度發(fā)生變化，從而導致微生物群的組成和功能失調，一般來說這些變化是短暫的，一旦刺激因素被移除，那么腸道菌群將恢復到穩(wěn)定狀態(tài)；然而如果因素仍然持續(xù)存在，將導致很多疾病的產(chǎn)生，如心血管疾病，炎癥性腸病、肥胖和糖尿病等，而隨著MGB的提出以及進一步的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的改變將導致或是參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默病的產(chǎn)生[35-36]。

腸道微生物在免疫系統(tǒng)中起到重要作用，研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的失調會產(chǎn)生大腦炎癥，并激活小膠質細胞等，與包括AD在內的許多行為障礙疾病的大腦中觀察到的病理改變高度相似[37]。研究指出AD小鼠腸道菌群失調會引起外周血免疫細胞的激活，導致AD相關神經(jīng)炎癥的產(chǎn)生，引發(fā)認知功能障礙[38]。缺乏微生物的無菌小鼠大腦發(fā)育異常，有強烈的學習記憶功能障礙并伴有類似焦慮情緒。而這些病理特征能被腸道微生物再定植而改善[39-40]。此外研究發(fā)現(xiàn)Aβ可通過肝臟代謝，而腸道菌群失調后會導致肝臟功能障礙而降低Aβ的清除，因此加劇Aβ的累積和AD的發(fā)生發(fā)展[41]。這些研究表明，腸道菌群的多樣性改變可能參與了或者能夠影響AD的發(fā)生機制。而同時也有研究證實在AD小鼠中存在了腸道微生態(tài)失調、腸道上皮功能障礙以及發(fā)現(xiàn)腸道血管中Aβ先于大腦中沉積，在AD患者的腸道解剖中存在沉積的Aβ[42]。并且臨床研究發(fā)現(xiàn)AD 患者的大腦皮層中存在細菌富集[43]，以及與正常人相比腸道微生物基因型有著顯著差異[44]，強調在AD患者在病情發(fā)作之前腸道菌群會發(fā)生失調，并且在輕度認知障礙階段可以檢測到這種失調[45]。

2.3 腸道菌群代謝產(chǎn)物與AD的關聯(lián) 腸道菌群代謝產(chǎn)生的大量生物活性物質在調節(jié)中樞生理和病理過程中起到了重要作用。腸道菌群可以合成γ-氨基丁酸、5-羥色胺(5-HT)、組胺、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和多巴胺等，他們都作為神經(jīng)遞質或者神經(jīng)遞質前體參與一系列與情緒相關的行為和認知功能[46-48]。在過去的研究中發(fā)現(xiàn)AD患者大腦皮質中的GABA含量降低，證明了GABA缺乏與AD存在相關性[49]；5-HT也被證明參與了認知功能和學習記憶功能等眾多生理過程的調節(jié)，且超過95%的5-HT在腸道中合成[50]。在代謝過程中，宿主和腸道微生物群還能產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFAs)，研究發(fā)現(xiàn)SCFAs可以參與改善無菌小鼠的小膠質細胞功能障礙[51]。一些腸道菌群也能產(chǎn)生毒性分泌物，如三甲胺N-氧化物(TMAO)、LPS、淀粉樣蛋白和腸毒素等[52]，這些產(chǎn)物會在宿主體內引起強烈的免疫和炎癥反應，對神經(jīng)系統(tǒng)和AD的發(fā)生發(fā)展也會產(chǎn)生影響[53]。

2.4 腸道菌群介導的血腦屏障通透性改變 為了維持大腦微環(huán)境的穩(wěn)定，腦血管分布錯綜復雜，并形成了一個特殊的屏障，即血腦屏障(BBB)[54]。作為半透屏障，BBB除了維持大腦微環(huán)境的穩(wěn)定，還負責控制營養(yǎng)物質在循環(huán)系統(tǒng)和腦實質之間的交換[55]。研究發(fā)現(xiàn)AD患者血腦屏障結構和功能的破壞可能是發(fā)病早中期的重要一步[56]。近期文獻報道稱在無菌小鼠中，BBB通透性顯著增加，而降低的血腦屏障通透性可以通過腸道菌群定植而得到改善，這提示了腸道菌群可能在BBB發(fā)育中起到促進作用[37]。因此，腸道菌群的缺乏會明顯增加血腦屏障的通透性，使正常情況下無法透過血腦屏障的物質進入腦實質，如Aβ穿過BBB進入腦實質，導致CNS損傷，導致AD的發(fā)生[57]。與之相反，一些研究表明腸道菌群代謝產(chǎn)物SCFAs會降低BBB的通透性，并提示腸道菌群的毒性代謝產(chǎn)物可能穿過BBB從而影響神經(jīng)元的功能[58]。

3 治療

3.1 益生菌治療與AD 益生菌一詞最早出現(xiàn)在1974年，定義為“使微生物群轉變?yōu)橛幸鏍顟B(tài)的活微生物”[59]，益生菌可以通過調節(jié)人體腸道菌群平衡而發(fā)揮免疫調節(jié)、保護腸上皮屏障等作用[60]。過去一些研究指出益生菌似乎并不能改變腸道菌群的組成[61]，與之相反，一些文獻報道提示益生菌可通過抑制有害菌群的增殖從而調節(jié)腸道菌群的平衡[62-64]。近期大量研究發(fā)現(xiàn)，給予益生菌治療的小鼠表現(xiàn)出空間記憶能力的增強[65]、認知功能障礙得到改善[66]、突觸可塑性和長時程增強效應顯著提升[67]。一項研究報道稱一種由乳酸雙歧桿菌、干酪乳桿菌、兩歧雙歧桿菌和嗜酸乳桿菌組成的益生菌制劑顯著改善了老齡小鼠的記憶缺陷、大腦神經(jīng)元和突觸損傷，減輕了與衰老相關的腸道屏障和血腦屏障的破壞，降低了炎癥水平，同時激活膠質細胞以及改變了腸道和大腦的微生物組成[68]。另一項臨床研究同樣顯示，AD患者在連續(xù)12周口服由嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、兩歧雙歧桿菌和發(fā)酵乳桿菌制成的益生菌混合劑后，認知功能得到一定改善[69]。然而有趣的是，在另一項臨床研究報道中，統(tǒng)計學結果分析顯示，接受乳桿菌和雙歧桿菌治療的AD患者認知功能并未得到任何改善[70]。

這些研究結果表明益生菌可能具有阻止或者逆轉AD進展的治療潛力，但其具體機制仍尚不明確，也需要進一步的深入研究以及更多充足的臨床證據(jù)來支持這個結論。

3.2 糖類藥物對腸道菌群的影響 糖類是生命活動所必需的重要分子物質，過往研究表明糖類藥物可干預AD的發(fā)生發(fā)展，具有一定改善認知功能和學習記憶能力的作用，大多數(shù)研究聚焦于糖類藥物與AD發(fā)病機制之間的聯(lián)系，如糖類藥物影響Aβ聚集、膽堿能活性以及免疫反應等方面[71-73]。隨著腸道菌群與AD聯(lián)系的揭示，近年來研究開始關注糖類藥物干預AD發(fā)生的作用是否與其對腸道菌群的影響有關。一些研究指出糖類藥物能重塑腸道菌群的組成從而延緩AD小鼠的疾病進程[74-75]。與之相似，一些文獻報道稱糖類藥物下調腸道菌群的毒性代謝產(chǎn)物并抑制AD的發(fā)生[76]。這些研究結果表明糖類藥物改善AD的作用可能與其改善腸道菌群的作用密切相關。

3.3 甘露寡糖二酸治療AD 甘露寡糖二酸(GV-971)是上海綠谷制藥研發(fā)的一種海藻來源的口服低聚糖，用于治療AD，分子量最高為1 kDa。GV-971于2019年11月在中國首次獲批用于治療輕中度 AD 以改善認知功能。雖然GV-971的完整作用機制尚不清楚，但它已被證明能夠修復或者治療腸道微生物群，從而限制了AD的發(fā)生發(fā)展[38，77]。GV-971也通過轉運體穿過血腦屏障，包括1型葡萄糖轉運體(GLUT1)，它與Aβ的多個亞區(qū)域結合，抑制Aβ原纖維的形成[38，78]。

4 結語

腸道菌群參與了許多人體重要的生理過程，具有極其重要的臨床意義。越來越多的研究結果表明腸道菌群組成的平衡狀態(tài)、腸道菌群的代謝產(chǎn)物都能通過調節(jié)小膠質細胞的激活、神經(jīng)發(fā)生、炎癥反應、Aβ沉積和血腦屏障的通透性等途徑對AD的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。腸道生態(tài)的失調可能會加劇AD發(fā)病時Aβ的聚集和神經(jīng)炎癥，導致認知功能障礙；而重塑腸道菌群則會改善學習記憶能力，延緩AD的進展。因此通過藥物或者其他手段如益生菌治療等改善腸道菌群的微生態(tài)療法可能為AD的治療提供新的方向。