方政，趙婷婷，陳川，李敏，朱靖，申震，吳大保

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)婦產(chǎn)科，合肥 230001

惡性卵巢生殖細胞腫瘤(MOGCT)是罕見的卵巢腫瘤，約占卵巢惡性腫瘤的2%，占所有卵巢腫瘤的5%[1];主要發(fā)生在青春期和年輕女性中，病灶常常是單側(cè)的，大約70%的患者被早期診斷[2]。MOGCT主要由幾種不同的組織學(xué)類型組成，分別為未成熟畸胎瘤、無性生殖細胞瘤、內(nèi)胚竇瘤和混合生殖細胞腫瘤，均來自卵巢的原始生殖細胞[3]，早期的患者5年總生存率幾乎為100%[4]。本文回顧64例卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者的臨床資料，分析各類型生殖細胞腫瘤的臨床特征(腫瘤類型、分期及治療等)，探討其治療方式與預(yù)后的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2009年1月至2019年12月在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院進行手術(shù)治療的64例MOGCT患者病歷資料。

1.2 納入與排除標(biāo)準 納入標(biāo)準：(1)原發(fā)病變位于一側(cè)或雙側(cè)卵巢的患者；(2)病理診斷包括以下組織學(xué)類型：未成熟畸胎瘤，無性生殖細胞瘤，內(nèi)胚竇瘤(卵黃囊瘤)和混合型生殖細胞腫瘤；(3)完成手術(shù)治療的患者。排除標(biāo)準：(1)合并子宮惡性腫瘤；(2)合并子宮附件其他良性疾病需切除子宮和附件者。組織學(xué)病理由兩名獨立的病理科副主任及以上級別的醫(yī)師進行審查。診斷根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)國際腫瘤學(xué)疾病分類第3版(ICDO-3)進行的。

1.3 方法 收集患者的臨床資料，包括患者診斷時的年齡、超聲波檢查腫瘤組織的大小、組織病理學(xué)類型、手術(shù)(是否保留生育功能、是否分期手術(shù))、輔助化療情況以及臨床結(jié)局和妊娠情況(如復(fù)發(fā)，死亡或生存及分娩情況)。保留生育功能的手術(shù)被定義為保留子宮和至少一部分卵巢組織。根治性手術(shù)定義為子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管、卵巢切除術(shù)，或子宮切除、單側(cè)附件切除并且對側(cè)卵巢先天性發(fā)育不全。全面分期手術(shù)定義：腹膜細胞學(xué)檢查或腹膜清洗；仔細檢查腹膜，活檢或切除可疑結(jié)節(jié)；大網(wǎng)膜切除術(shù)；切除盆腔淋巴結(jié)。該研究經(jīng)中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會批準。

1.4 術(shù)后隨訪 患者化療結(jié)束后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，然后每半年隨訪1次至術(shù)后5年，此后每年隨訪1次。門診隨訪腫瘤是否復(fù)發(fā)及腫瘤指標(biāo)變化，患者的生存狀態(tài)，并電話隨訪以確認選定患者的最新情況。從初次手術(shù)到死亡或復(fù)發(fā)或上次訪問(月)的日期計算總生存期(OS)或無病生存期(DFS)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料采用例數(shù)與百分比表示，兩組比較采用χ2或Fisher確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 納入研究的64例患者，其中21例(32.8%)被診斷為未成熟畸胎瘤，23例(35.9%)診斷為無性細胞瘤，19例(29.7%)為內(nèi)胚竇瘤(卵黃囊瘤)，1例(1.6%)被診斷為混合型生殖細胞腫瘤(未成熟畸胎瘤&內(nèi)胚竇瘤)。剖腹手術(shù)56例(87.5%)，腹腔鏡手術(shù)8例(12.5%)。56例(87.5%)患者的生育能力得到保留。27例(42.2%)患者完成全面分期手術(shù)。64例患者中有4例腹腔沖洗液樣本陽性，2例腹主動脈旁淋巴結(jié)陽性，2例盆腔淋巴結(jié)陽性，大網(wǎng)膜陽性10例，見表1。

表1 64例惡性卵巢生殖細胞腫瘤的臨床與組織學(xué)特征

2.2 手術(shù)分期 接受全面分期手術(shù)的27例患者分期如下：國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)ⅠA期(12例)，ⅠC(9例)和ⅢC(6例)。其他37例未行全面分期的患者統(tǒng)分為X期。見表2。

表2 64例患者FIGO手術(shù)病理分期

2.3 術(shù)后化療 手術(shù)后接受輔助化療54例(84.4%)。中位化療周期為5(范圍為1～8周期)。47例(87.0%)患者接受PEB方案(博來霉素、依托泊苷和順鉑)，7例(13.0%)患者接受PVB方案(順鉑、長春新堿和博萊霉素)，化療期間均無嚴重不良反應(yīng)。見表3。

表3 64例患者術(shù)后輔助化療情況

2.4 術(shù)后隨訪 中位隨訪74個月(范圍5～142個月)，20例(31.3%)患者失訪。隨訪的44例患者中，3例復(fù)發(fā)患者中1例死亡。5年總體生存率97.7%，無病生存率為93.2%，總體預(yù)后良好。40例保留生育功能的患者中有23例患者術(shù)后有妊娠史，其中19例患者已完成術(shù)后生育或正在妊娠，4例患者妊娠后行人工流產(chǎn)；另17例患者未婚無性生活史，見表4。復(fù)發(fā)及死亡患者詳細資料見表5。

表4 44例患者術(shù)后隨訪情況

表5 3例臨床復(fù)發(fā)患者資料

3 討論

國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)定義MOGCT為Ⅰ期者，建議手術(shù)治療方式是以單側(cè)卵巢、輸卵管切除術(shù)的保留生育功能的綜合分期手術(shù)。分期手術(shù)應(yīng)包括以下內(nèi)容：腹腔沖洗液細胞學(xué)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)、大網(wǎng)膜切除術(shù)和可疑病變處的多點活檢。由于MOGCT為罕見的卵巢腫瘤，研究相對較少，其治療主要借鑒于上皮性卵巢癌的治療指南[5]。

3.1 全面分期手術(shù)的利弊 全面分期手術(shù)被認為是上皮性卵巢癌的主要治療方法[6]。Nasioudis等[7]報道分析指出，經(jīng)全面分期手術(shù)的MOGCT患者通常有著較低的復(fù)發(fā)率。然而，醫(yī)學(xué)研究人員尚未就在早期診斷的MOGCT患者進行全面分期手術(shù)是否絕對必要達成共識。全面分期手術(shù)，切除了淋巴結(jié)、大網(wǎng)膜、可疑病變的腹膜，這對于更好的無病生存率無疑是有效的預(yù)后因素。然而，分期手術(shù)也與風(fēng)險和并發(fā)癥相關(guān)。接受淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者可能患有淋巴漏、淋巴囊腫，深靜脈血栓形成或發(fā)熱性疾病[8]。手術(shù)時間超過90 min的患者，出血量增加350 mL以上，并且輸血概率增加12%；大網(wǎng)膜切除術(shù)的患者腸管或胃損傷的概率增加[9]。

MOGCT患者的生存預(yù)后與疾病嚴重程度相關(guān)。有研究表明，單純附件切除組的復(fù)發(fā)率較低，5年無瘤生存率更好，并發(fā)癥較少[6]。Guo等[10]報道結(jié)果表明,所有組織類型MOGCT患者總體生存率超過85%，在早期發(fā)現(xiàn)的患者中存活率達到98%。本組僅27例患者完成了全面分期手術(shù)，有1/3的患者已失訪，本組隨訪到的患者大部分為未生育的年輕患者，未行全面分期手術(shù)，無法得出有效的結(jié)論。本研究顯示五年總體生存率97.7%，術(shù)后無病生存率為93.2%，與大多數(shù)學(xué)者的研究基本一致。本研究病例中有3例術(shù)后復(fù)發(fā)，有2例患者均未行全面分期手術(shù)，復(fù)發(fā)死亡的患者再次手術(shù)時肝臟脾臟周圍均有包塊，腫瘤盆腹腔廣泛種植，術(shù)后病理提示符合無性細胞瘤轉(zhuǎn)移，術(shù)后仍有肉眼可見病灶，患者術(shù)后很快復(fù)發(fā)死亡；另外1例卵黃囊瘤復(fù)發(fā)患者大網(wǎng)膜和腹腔沖洗液均陽性。最后1例復(fù)發(fā)患者雖然完成了分期手術(shù)，因患者術(shù)中包塊破裂，術(shù)后診斷升級，術(shù)后化療仍復(fù)發(fā)。這也能從側(cè)面反映全面分期手術(shù)對減少術(shù)后復(fù)發(fā)有一定的積極作用。但由于上述諸多不良因素如出血輸血、淋巴囊腫、感染等，在早期患者中，應(yīng)謹慎考慮全面分期手術(shù)的益處和風(fēng)險。

3.2 盆腔淋巴結(jié)切除的作用 Maglioco等[11]研究了盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)的作用，并報道了淋巴結(jié)清掃術(shù)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均未被證實為影響MOGCT患者生存、預(yù)后的獨立預(yù)測因子。研究表明早期MOGCT的患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率只有0～11.8%，研究人員建議可忽略分期手術(shù)中的這部分操作[12]。歐洲腫瘤學(xué)協(xié)會(EMSO)建議，淋巴結(jié)清掃只有在檢測到有淋巴結(jié)異常時進行[13]。盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)僅應(yīng)用于計劃在手術(shù)后進行評估而不是化療的依據(jù)。此外，淋巴結(jié)被認為是抵御腫瘤擴散的重要屏障，淋巴結(jié)切除術(shù)可能消除抗腫瘤免疫元素[12]；因此，淋巴結(jié)清掃手術(shù)在治療卵巢生殖細胞腫瘤方面存在爭議[14]。由于樣本量少，在我們研究的患者中，僅發(fā)現(xiàn)2例盆腔淋巴結(jié)陽性(2/35)，但因完成分期的患者例數(shù)少，亦不能否定淋巴結(jié)與復(fù)發(fā)有無關(guān)系。

3.3 大網(wǎng)膜切除的意義 因為上皮性卵巢癌細胞具有轉(zhuǎn)移到網(wǎng)膜的傾向，大網(wǎng)膜切除術(shù)作為分期手術(shù)的一部分[15]。然而，一項研究報告，在256例的早期上皮性卵巢癌患者中，僅2.7%患者在正常外觀的網(wǎng)膜中具有微小轉(zhuǎn)移[16]；研究人員也強調(diào)，大網(wǎng)膜陽性結(jié)果在早期卵巢生殖細胞腫瘤治療方面沒有指導(dǎo)性意義，包括指導(dǎo)化療[17]。本研究發(fā)現(xiàn)10例陽性患者大部分未完成嚴格意義上的全面分期手術(shù)，術(shù)后患者均予化療輔助治療。復(fù)發(fā)中有1例大網(wǎng)膜陽性，因隨訪因素限制，不能證實大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移與患者的生存期、復(fù)發(fā)有無關(guān)系,期待更多臨床研究加以佐證。

3.4 腹腔沖洗液細胞學(xué)檢查的意義 腹腔沖洗液細胞學(xué)檢查相對無創(chuàng)，但這個步驟的必要性依然是未知的。在本研究中，早期階段的患者檢測腹腔沖洗液惡性細胞的比率卻不小(4/23，17.4%)。4例也參與了術(shù)后化療，但患者在隨訪中2例失訪，術(shù)后有1例復(fù)發(fā)患者曾發(fā)生術(shù)中腫瘤破裂，無其他高危因素，無法知道腹腔沖洗液陽性是否是復(fù)發(fā)的高危因素。沖洗液陽性的患者合并有大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，無法行單因素分析。

3.5 術(shù)后輔助化療的意義 自20世紀70年代以來，基于順鉑的化療顯著改善MOGCTs患者生存期。因此，患者可以順利進行生育保留手術(shù)并且治愈率>95%[18-19]。BEP是NCCN推薦的標(biāo)準治療方案，也是最廣泛使用的方案，PVB方案也是可行的，一般化療4～6個療程[6]；用BEP和PVB方案治療的患者的結(jié)果沒有差異。NCCN建議在ⅠA期無性細胞瘤或Ⅰ期Ⅰ級未成熟畸胎瘤患者中可以不必輔助化療。最近的研究表明，手術(shù)后觀察可能是Ⅰ期MOGCT的合理選擇，因為該策略不會影響患者的整體生存[20]。在本研究中，有21例未成熟畸胎瘤患者，其中1例復(fù)發(fā)，患者術(shù)中雖然進行全面分期手術(shù)，但由于術(shù)中腫瘤破裂，臨床診斷ⅠC期，盡管術(shù)后給予足夠療程的化療，術(shù)后仍復(fù)發(fā)，可能系腫瘤破裂而未能充分沖洗腹腔所導(dǎo)致。因本研究中僅2例復(fù)發(fā)患者，患者均出現(xiàn)大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，患者未完成全面分期手術(shù)，但術(shù)后均予足夠療程的化療；因此，拒絕全面分期手術(shù)和術(shù)后化療的患者與復(fù)發(fā)是否有著對應(yīng)關(guān)系，需臨床進一步驗證，但復(fù)發(fā)死亡的患者也因術(shù)后化療不敏感，調(diào)整化療次數(shù)及方案，仍未能有效控制病情?；熕幬锟赡軙鹇殉补δ茉缢ド踔灵]經(jīng)。對行保留生育功能手術(shù)的年輕患者，化療期間應(yīng)考慮保護患者的卵巢功能。

鑒于MOGCTs多為未生育的患者，諸多臨床研究都證實了保留生育功能手術(shù)的安全性。進一步需要確定的是，我們是否可以考慮對早期MOGCTs不必行全面分期手術(shù)，如常規(guī)大網(wǎng)膜、淋巴結(jié)切除等，以減少手術(shù)損傷。同時在術(shù)后輔助化療的過程中更好地保護卵巢功能。