米克熱衣·艾孜買提，張菁菁，熱衣漢·西里甫，劉珍，帕合努爾·孜亞丁

新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院腎病科，烏魯木齊 830000

移植后新發(fā)糖尿病(NODAT)在過去的50年里也被稱為移植后糖尿病(PTDM)。這稱謂意味著糖尿病在移植前被排除并且在移植后才出現(xiàn)。2013年國際共識會議之后，建議將術語明確為NODAT[1]，這一共識為NODAT提供了一個簡化指南。移植后新發(fā)糖尿病是腎移植術后常見并發(fā)癥，不僅對移植腎存活有影響而且增加心血管事件及感染等并發(fā)癥的發(fā)生[2]，增加相關治療費用的同時更是引起死亡的獨立危險因素[3]。數(shù)據(jù)顯示NODAT的發(fā)病率逐漸增加，從7%到46%[4]。這說明了術前篩查以及加強腎移植術后隨訪管理刻不容緩。

丙型肝炎病毒(HCV)是常見傳染病，流行病學分布廣，在人群中發(fā)病率在2%～3%。Bloom等[5]報道了丙型肝炎與腎移植后新發(fā)糖尿病有關，提示丙型肝炎病毒可能導致胰島素抵抗，以及降低肝臟對葡萄糖的攝取。但Baid-agrawal等[6]報道了丙型肝炎并沒有影響肝臟對葡萄糖的攝取。為了避免不同研究引起的偏倚，通過Meta分析腎移植術后新發(fā)糖尿病的危險因素是否包括術前HCV感染，提供理論依據(jù)，指導今后腎移植術后患者隨訪臨床工作。

1 資料與方法

1.1 文獻的篩選

1.1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science等英文數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2020年3月。英文檢索詞為：(PTDM OR “post-transplantation diabetes mellitus” OR “post-transplant diabetes mellitus” OR “Diabetes after transplantation” OR “New-onset diabetes after kidney transplantation” OR NODAT)AND(“kidney” or “nephridium”or “rein”O(jiān)R “renal”)AND(“hepatitis c virus” OR “HCV”)作為檢索詞。

1.1.2 研究類型 公開發(fā)表關于腎移植術后出現(xiàn)新發(fā)糖尿病患者伴有HCV感染的病例對照研究或隊列研究。

1.1.3 納入標準 (1)對HCV感染患者移植后新發(fā)糖尿病進行討論的英文文獻；(2)文獻中提供腎移植后新發(fā)糖尿病的人數(shù)、HCV感染患者人數(shù)，提供比值比或能推算出結果，并有相關的統(tǒng)計指標量。

1.1.4 排除標準 (1)無法獲得原文；(2)無法準確提取數(shù)據(jù)的研究；(3)如出現(xiàn)文獻報道的數(shù)據(jù)庫有重合，排除例數(shù)少的文獻。

1.2 文獻質量評價 由2名評價員按照Newcastle-Ottawa Scale量表行評價，內容包括研究人群，組間可比性、暴露評價或結果評價，共8個條目。由2位審閱人分別獨立進行，不同意見由第3位審閱人決定。

1.3 數(shù)據(jù)提取 納入文獻中提取需要信息：作者、文章發(fā)表的年份、發(fā)表的國家、隨訪時間、研究類型、HCV感染例數(shù)、PTDM發(fā)生例數(shù)、移植后新發(fā)糖尿病定義、文獻中提到的移植后新發(fā)糖尿病危險因素等。

1.4 資料分析 RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。二分類變量采用相對危險度進行評估。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，置信區(qū)間為95%。異質性采用P值、I2值衡量。如各研究間無異質性(P>0.1，I2<50%)，使用固定效應模型進行分析；如各研究間存在異質性(P<0.1，I2>50%)，先分析原因，如不存在臨床異質性，再考慮采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 文獻篩選 通過預定義的搜索關鍵詞納入文獻3 577篇，剔除重復文獻后為3 548，通過閱讀題目和摘要，排除不相關的文獻3 475篇。閱讀初步納入文獻73篇，排除全文非英文文獻、綜述文章、會議摘要、病例報告、未提到術前HCV感染或移植后新發(fā)糖尿病等方面的文獻，納入45篇文獻。通過閱讀文章排除數(shù)據(jù)庫重合的1篇文獻。剩余的44篇中，經仔細閱讀全文，排除不符合納入標準、無法獲得所需數(shù)據(jù)的文獻13篇，最終符合納入標準的文獻共31篇。

2.2 納入文獻一般情況分析 最終納入的31個研究中，提取所需的基本信息：作者及發(fā)表年份、國家、研究總例數(shù)、移植后新發(fā)糖尿病人數(shù)、隨訪時間、文章中顯示新發(fā)糖尿病的危險因素、文獻質量評價等，見表1。發(fā)表文章的寬度為19年(由2000年至2019年),而研究的年份跨度為30年(由1990年1月至2020年3月)。納入研究的腎移植總例數(shù)為62 598，新發(fā)糖尿病總發(fā)病率為21.02%。研究中總的HCV感染者NODAT發(fā)病率為31.05%，而非HCV感染患者NODAT發(fā)病率為20.35%。

表1 納入研究的一般情況及文獻質量評價表

2.3 Meta分析結果 31項研究中24 篇為病例對照研究[8-12,14-17,20,22-30,33-37]，7篇為隊列研究[7,13,18-19,21,31-32]。運用Revman 5.3軟件合并OR或RR值及其95%CI。24篇病例對照研究合并結果異質性稍偏高(P<0.001，I2=74%)，應用隨機效應模型分析結果顯示：HCV感染(OR=2.13，95%CI：1.68～2.71，P<0.001)，差異有統(tǒng)計學意義，見圖1。在病例對照研究中HCV患者NODAT發(fā)病率為31.85%；非HCV患者NODAT發(fā)病率為22.89%。7篇隊列研究合并結果異質性稍偏高(P<0.001，I2=86%)，應用隨機效應模式分析顯示，HCV感染(RR=2.50，95%CI：1.74～3.59，P<0.001)，差異有統(tǒng)計學意義，見圖2。在隊列研究中HCV患者NODAT發(fā)病率為28.65%；非HCV患者NODAT發(fā)病率為12.14%。結果提示術前HCV是腎移植后新發(fā)糖尿病的危險因素。

圖1 丙型肝炎病毒感染病例對照研究的Meta分析森林圖

圖2 丙型肝炎病毒感染隊列研究的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚的分析 采用漏斗圖判斷，相對沒有出現(xiàn)發(fā)表偏倚(P>0.05)。

2.5 敏感性分析 逐個依次將每項研究剔除后再次進行Meta分析，發(fā)現(xiàn)剔除后的OR/RR值、95%CI及P值與未剔除時的結果非常接近。因此，此次Meta分析的合并結果基本穩(wěn)定、可靠。

3 討論

隨著社會經濟發(fā)展，我國糖尿病發(fā)病率逐漸增加，同樣引起糖尿病腎病患病率增加。而且移植后新發(fā)糖尿病不僅影響移植腎存活率，且與移植后感染、移植腎功能不全有關，是腎移植術后發(fā)病率相對較高的嚴重的并發(fā)癥。因此對于有移植術后新發(fā)糖尿病風險的患者隨訪管理中需密切觀察，早期介入，以改善移植預后。目前對于HCV是否為腎移植后新發(fā)糖尿病危險因素仍有不同發(fā)表觀點。國外單中心回顧性病例對照研究結果顯示，HCV和新發(fā)糖尿病無聯(lián)系[38]。但同樣有其他中心數(shù)據(jù)顯示HCV為移植后新發(fā)糖尿病危險因素[13-14]。在本次薈萃分析中，31項符合條件的研究總共統(tǒng)計了62 598例腎移植病例(包括13 162例移植后新發(fā)糖尿病病例)。統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示腎移植術前HCV與術后新發(fā)糖尿病密切相關，且HCV患者術后出現(xiàn)糖尿病比例較非HCV高。因異質性偏高故本次研究者使用隨機效應模型。未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，因此結果是可靠的。敏感性分析顯示假設結果是穩(wěn)定。

HCV病毒侵犯靶器官主要是肝臟，通過對肝臟損害引起內分泌紊亂而造成代謝性疾病。糖尿病患者的HCV感染率顯著高于普通人群,HCV患者2型糖尿病的患病率也顯著高于正常人。同樣在腎移植患者中，接受HCV陽性供腎者糖尿病發(fā)生率較HCV陰性供者高[27]。雖然HCV誘發(fā)糖尿病的發(fā)病機制尚不明確，但腎移術前治療HCV，減少術后糖尿病發(fā)生顯得較為重要。我國器官移植最新指南建議既往有HCV患者決定移植后應立即抗HCV治療，至少在腎移植時血清丙型肝炎病毒 RNA 轉陰[39]。

本次研究中除HCV感染為腎移植術后新發(fā)糖尿病的危險因素以外，還顯示較大年齡、體重指數(shù)、糖尿病家族史、高血壓、吸煙、尸體供腎、術前空腹血糖、美籍黑人、移植前輸血量、急性排斥反應、類固醇累積劑量、他克莫司等均有提示為移植后新發(fā)糖尿病風險。因此，需要后期繼續(xù)研究來進行討論及補充完善。

本次研究中的局限性：①分析納入的是近20年發(fā)表的文獻，研究年份跨度大，而且對于移植后新發(fā)糖尿病定義不統(tǒng)一，可能影響研究的結果。②由于各研究納入與排除標準、研究年代不同、測量指標及方法不統(tǒng)一等可能會影響結果。③納入文獻可能存在發(fā)表偏倚，檢索文獻時可能排除了未將HCV感染與移植后新發(fā)糖尿病關聯(lián)起來的研究。④研究中納入的回顧性病例對照研究較多，容易存在多種混雜因素。⑤文獻缺乏對HCV感染患者RNA監(jiān)測情況，可進行亞組分析。今后有必要對準備移植患者進行全面檢測，行前瞻性隊列研究，統(tǒng)一診斷標準，以便為臨床治療提供思路。

綜上所述，通過本次Meta分析得出術前丙型肝炎感染為腎移植術后新發(fā)糖尿病的獨立危險因素，可能成為影響移植腎長期存活的因素之一。在臨床工作中需要重視準備腎移植的HCV感染終末期腎衰竭患者，同時需要做好術前篩查，避免HCV通過移植腎源進行傳播，以及需要移植術后HCV感染患者進行綜合評估治療。盡可能減少腎移植術后新發(fā)糖尿病的發(fā)生，合理使用免疫抑制劑、指導飲食、改善不良生活習慣等，保護移植腎功能，延長移植腎及人的存活率。