鄒 燁，陸文靜，李曉燁，計秋旖，戴佩芳，李曉宇，呂遷洲，葉巖榮

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科，上海 200032）

心房顫動（簡稱房顫，AF）是臨床最常見的快速性心律失常，是導(dǎo)致卒中、心力衰竭及死亡的主要原因［1］。流行病學(xué)研究表明，房顫患者數(shù)美國接近300 萬，歐洲880 萬，全球達 3 000 萬［ 2］。房顫發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，65 歲以上人群患病率接近6%，80 歲以上高達10%［3］。預(yù)防非瓣膜性房顫（NVAF）引起的血栓栓塞事件是降低血栓栓塞發(fā)生率的重要手段。如今越來越多的新型口服抗凝藥（NOACs），如達比加群、阿哌沙班、利伐沙班和伊多沙班被建議用于預(yù)防和／或治療血栓栓塞性疾病，包括房顫、肺栓塞、深靜脈血栓形成、急性心肌梗死和骨科手術(shù)［4］。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（SFDA）在 2015 年5 月已批準(zhǔn)利伐沙班用于 NVAF 成人患者。與傳統(tǒng)抗凝藥華法林相比，利伐沙班起效迅速、治療窗寬、劑量固定、服用方便、生物利用度高、受食物和藥物影響?。?］。我國當(dāng)前推薦使用利伐沙班治療NVAF 的日劑量為20 mg（腎功能降低患者為15 mg）。但據(jù)報道，亞洲人群因利伐沙班相關(guān)出血事件而造成住院的發(fā)生率已達6.9%［5］。本研究中采用回顧性隊列研究方法，評估使用不同劑量利伐沙班在不同人群抗凝治療的有效性及安全性，以及可能導(dǎo)致用藥后出血的相關(guān)危險因素，為確定NVAF 患者使用利伐沙班的安全劑量提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：有NVAF 臨床指征，且符合《心房顫動：目前的認(rèn)識和治療的建議（2018）》指南中NVAF 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，即心電圖提示 P 波消失，f 波代之，頻率為 350 ～600 次／分，QRS 波節(jié)律絕對不規(guī)則，表現(xiàn)為RR 間期不勻齊，QRS 波形態(tài)多正常；患者均服用利伐沙班片（Bayer Pharma AG，批號為 2017S00208，規(guī)格為每片10 mg 或 20 mg）10 mg、15 mg 或 20 mg 進行抗凝治療，且至少連服4 周［7］；在我院接受擇期導(dǎo)管消融術(shù)，術(shù)前24 h 停用利伐沙班，并在去除鞘管后3 ～4 h 恢復(fù)利伐沙班抗凝治療。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：消化性潰瘍；血小板減少；肝硬化或嚴(yán)重肝功能損害（Child-Pugh B 級或C 級）；嚴(yán)重腎功能不全［預(yù)測腎小球濾過率（eGFR）＜ 30 mL ／（min·1.73 m2），eGFR ＜ 60 mL ／（min·1.73 m2）為腎功能不全］；有顱內(nèi)出血史；同時使用任何其他抗凝藥物或給予酮康唑、環(huán)孢素全身用藥。

病例選擇與分組：本研究為回顧性隊列研究，收集我院心內(nèi)科病區(qū)2017 年3 月至6 月收治的擬行射頻消融術(shù)的NVAF 患者201 例，參考文獻［8］，按利伐沙班日劑量分為低劑量組（2.5 ～ 15 mg ／d，92 例）和高劑量組（＞ 15 ～ 20 mg ／d，109 例）。

1.2 方法

記錄納入患者的臨床基本特征，如性別、年齡、既往史，是否合并高血壓、高血脂、糖尿病、卒中等，以及肝、腎功能；患者合并用藥（包括抗血小板藥物等）情況；患者C 反應(yīng)蛋白（CRP），血糖（糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐后血糖），腎功能（血肌酐、尿酸、血尿素氮等），肝功能指標(biāo)（總膽紅素、結(jié)合膽紅素、白蛋白、球蛋白等），心功能指標(biāo)（肌酸激酶、肌酸激酶同工酶MB、心肌肌鈣蛋白T、N-端腦利鈉肽前體等）檢測結(jié)果；患者入院后第2 天的凝血功能指標(biāo)［包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）］檢測結(jié)果。分別于患者出院后 1，2，3，6，9，12 個月時進行隨訪。遵循隨機化原則，分析影響利伐沙班用藥劑量的因素，用單因素方差分析法找出主要因素。將患者分為出血和未出血兩組，其中嚴(yán)重出血定義為出血導(dǎo)致血紅蛋白降低≥20 g ／ L，輸血≥2 U，關(guān)鍵臟器癥狀性出血，或致命性出血；其他類型的出血被定義為輕微出血［9］。對出血危險因素進行分析，用多因素回歸分析法找出主要危險因素。根據(jù)患者的合并癥、合用藥物情況、血紅蛋白水平、肝腎功能等實驗室指標(biāo)，以及住院和隨訪期間記錄的出血事件發(fā)生率，評定每位患者的房顫血栓危險度（CHA2DS2-VASc）評分和出血風(fēng)險（HAS-BLED）評分［10］，用于血栓栓塞和出血事件的危險分層。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［11］

顯效：凝血功能恢復(fù)且無不良事件發(fā)生；有效：凝血功能改善后有輕微不良事件發(fā)生；無效：出血癥狀無緩解且有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果與分析

2.1 臨床資料

兩組患者的平均年齡，年齡≥65 歲比例，eGFR 水平，腎功能不全，CHA2DS2-VASc 評分，合并冠心病比例，聯(lián)用阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物、胺碘酮、質(zhì)子泵抑制劑比例與利伐沙班用量顯著相關(guān)。詳見表1。

2.2 出血、凝血指標(biāo)

結(jié)果見表2?？梢?，兩組患者用藥后INR 值均達標(biāo)，且在安全范圍內(nèi)，無須密集調(diào)整利伐沙班使用劑量。兩組患者凝血指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），僅用藥后PT 稍有延長，且在安全范圍內(nèi)。表明高低劑量利伐沙班用于NVAF 患者均有顯著的抗凝效果。

2.3 多因素回歸分析

隨訪期間確定有23 例（11.44%）患者發(fā)生出血，臨床主要表現(xiàn)為牙齦、鼻腔、皮下黏膜、消化道、眼底部出血及血尿，部分患者全身有2 處以上出血。應(yīng)用多因素回歸分析法，將服用不同劑量利伐沙班可能導(dǎo)致出血的危險因素包括年齡≥65 歲，合并冠心病、腎功能不全，利伐沙班日劑量，聯(lián)用阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、胺碘酮和PPI，以及CHA2DS2-VASc 評分納入回歸分析。結(jié)果見表3?？梢?，利伐沙班日劑量、聯(lián)用阿司匹林及HAS -BLED 評分均與利伐沙班相關(guān)出血風(fēng)險呈正相關(guān)。

表1 兩組患者臨床資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

表2 兩組患者用藥前后臨床出血、凝血指標(biāo)比較（）Tab.2 Comparison of clinical bleeding and coagulation indexes between the two groups before and after medication（）

表2 兩組患者用藥前后臨床出血、凝血指標(biāo)比較（）Tab.2 Comparison of clinical bleeding and coagulation indexes between the two groups before and after medication（）

出血、凝血指標(biāo)用藥前 APTT（s）PT（s）TT（s）INR用藥后 APTT（s）PT（s）TT（s）INR ΔAPTT（s）ΔPT（s）ΔTT（s）ΔINR低劑量組（n ＝92）28.0 ± 4.52 12.9 ± 3.99 18.3 ± 9.71 1.1 ± 0.43 29.8 ± 9.20 13.1 ± 1.86 20.8 ± 15.06 1.2 ± 0.15 3.9 ± 8.62 2.3 ± 3.29 4.0 ± 14.38 0.3 ± 0.35 0.736 0.364 0.991 0.665 0.515 0.678 0.775 0.110 0.395 0.859 0.432 0.864 P 值高劑量組（n ＝109）27.9 ± 3.55 12.5 ± 3.29 18.3 ± 8.65 1.1 ± 0.39 29.2 ± 3.87 13.0 ± 1.67 21.5 ± 18.83 1.1 ± 0.13 3.2 ± 3.37 2.3 ± 2.64 6.0 ± 20.27 0.3 ± 0.31

表3 利伐沙班可能導(dǎo)致出血的危險因素分析Tab.3 Risk factors of rivaroxaban-induced bleeding

3 討論

盡管NOACs 相對于維生素K 拮抗劑（VKA）有明顯優(yōu)勢，出血風(fēng)險發(fā)生率較低，但仍有研究發(fā)現(xiàn)其獲益與風(fēng)險并存［12］。在一項東亞人群的研究中發(fā)現(xiàn)，低劑量NOACs 相比華法林，能減少缺血性卒中、全身血栓、死亡及顱內(nèi)出血的風(fēng)險，大劑量NOACs 則會增加患者的出血概率［9］。

歐洲心臟節(jié)律協(xié)會（EHRA）認(rèn)為，目前在NOACs 使用中有15 個需要臨床可靠證據(jù)證實的問題，其中包括錯誤劑量處理、伴有慢性腎病和藥物過量處理等［13］。可見，利伐沙班相關(guān)出血因素不僅有劑量，本研究擬找出其他出血相關(guān)因素。選擇具體劑量時，考慮到利伐沙班的特異性，應(yīng)根據(jù)指南推薦、年齡、腎功能、CHA2DS2-VASc 評分、合并其他疾病和聯(lián)合用藥情況給予合適的劑量、強度和給藥方案，以取得更佳的臨床療效。

本研究結(jié)果表明，年齡，腎功能，CHA2DS2-VASc評分，合并冠心病，聯(lián)用抗血小板藥物、他汀類藥物、胺碘酮、PPI 與利伐沙班用量明顯相關(guān)，但使用不同劑量利伐沙班時患者凝血功能指標(biāo)均在正常范圍內(nèi)。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，利伐沙班日劑量、聯(lián)用抗血小板藥物和CHA2DS2-VASc 評分是NVAF 患者使用利伐沙班所致出血的危險因素。

GRAHAM 等［14］發(fā)現(xiàn)，年齡（尤其是≥65 歲）也是影響利伐沙班使用劑量的主要因素。研究表明，利伐沙班導(dǎo)致出血風(fēng)險和死亡率增加可能與患者年齡較大相關(guān)，由于其血漿峰濃度維持時間為2 ～4 h，用于年輕健康患者的半衰期為 5 ～ 9 h，用于老年患者的半衰期為 11 ～ 13 h［15］，但確有部分高齡房顫患者因體質(zhì)量指數(shù)偏低、代謝功能減退、服藥品種多、合并慢病多、出血風(fēng)險增加［16］等原因應(yīng)用較小日劑量，本研究結(jié)果與報道一致。

腎功能也與利伐沙班的臨床使用劑量密切相關(guān)。利伐沙班在人體內(nèi)主要通過腎臟排泄，《2019 AHA／ACC／HRS 心房顫動患者管理指南》建議，應(yīng)在NOACs 治療前檢測患者肝、腎功能，且此后每年至少檢測 1 次［17］。KUBITZA 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班片清除率隨著腎功能損害程度的增加而降低，繼而導(dǎo)致血藥濃度和藥效增加。

合并冠心病患者使用的抗血小板藥物（阿司匹林、氯吡格雷）及他汀類藥物、胺碘酮、PPI 類藥物是影響利伐沙班使用劑量的重要因素。冠心病患者一般需長期口服抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷，利伐沙班與抗血小板藥物聯(lián)用有疊加出血風(fēng)險。GIBSON 等［19］的研究顯示，每日2 次低劑量（2.5 mg）利伐沙班加雙抗血小板治療（阿司匹林+氯吡格雷）的出血率較低。ANTONIOU 等［20］報道，NOACs 與辛伐他汀或洛伐他汀合用可導(dǎo)致重大出血風(fēng)險增加，這是因為NOACs 的吸收取決于 P-糖蛋白（P-gp）系統(tǒng)，而糖蛋白抑制劑胺碘酮可增加NOACs 的 血 漿 濃 度［21］。RAY 等［22］的 研 究 結(jié) 果 表 明 ，NOACs 聯(lián)合PPI 療法可大幅增加胃腸道出血風(fēng)險，利伐沙班頻發(fā)且潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥為胃腸道出血，PPI 類藥物對利伐沙班劑量的影響可能是由于使用PPI 的患者一般合并上消化道疾病史或出血跡象，以及當(dāng)前使用增加出血風(fēng)險的藥物，胃腸道出血可能較大，本研究結(jié)果與上述研究相符。

據(jù)調(diào)查，CHA2DS2-VASc 評分較高的NVAF 患者出血風(fēng)險較高［23］，而卒中風(fēng)險評分的增加與更頻繁的大出血相關(guān)［24］。CHA2DS2-VASc 評分（含充血性心力衰竭／左心功能不全，高血壓，≥75 歲，糖尿病，既往中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作或血栓栓塞，血管疾病，65 ～74 歲，女性，共8 項，滿分9 分）是衡量房顫患者中風(fēng)風(fēng)險的方法，可通過使用口服抗凝劑以幫助預(yù)防血栓形成事件，這驗證了CHA2DS2-VASc 評分與利伐沙班的使用劑量有顯著相關(guān)性。

NVAF 患者使用不同劑量利伐沙班均療效顯著、安全 性 高 。XIONG 等［25］的 研 究 表 明 ，單 劑 量 ／大 劑 量NOACs 方案與華法林相比具有更佳的療效和安全性。利伐沙班無須結(jié)合抗凝血酶Ⅲ，其作用機制是抑制凝血酶原酶復(fù)合物中結(jié)合的游離Ⅹa 和Ⅹa 因子［26］，阻斷凝血的內(nèi)源性和外源性途徑，同時抑制凝血酶和血栓形成［23］。利伐沙班有更可預(yù)測的抗凝作用，無須常規(guī)監(jiān)測抗凝活性［27］，大大提高了患者的用藥依從性。

利伐沙班日劑量是引起出血的主要危險因素。一項Meta 分析結(jié)果顯示，低劑量利伐沙班可有效減少主要出血（特別是肝、腸道出血）的風(fēng)險［28］。因此，對于有出血史患者不建議使用大劑量（＞15 mg／d）利伐沙班抗凝。

本研究中，聯(lián)合使用抗血小板藥物阿司匹林是利伐沙班引起出血的主要危險因素之一。一項EXPAND 研究顯示，在接受利伐沙班抗凝治療的日本NVAF 患者中，抗血小板藥物的同時使用與大出血有關(guān)，且HAS-BLED評分的某些指標(biāo)與利伐沙班的主要出血事件獨立相關(guān)［29］，與本研究結(jié)果一致。當(dāng)前指南推薦，在急性冠狀動脈綜合征或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療等特殊情況下才需聯(lián)合應(yīng)用［17］。利伐沙班與其他抗凝藥會產(chǎn)生加和作用，應(yīng)盡量避免聯(lián)用。

本研究中服用低劑量NOACs 的患者年齡更大，CHA2DS2-VASc 評分和HAS-BLED 評分及合并癥比例均更高。NOACs 的劑量大小不僅和抗凝效果密切相關(guān)，而且是臨床用藥中需要解決的問題。

綜上所述，NVAF 患者的年齡、腎功能和CHA2DS2-VASc 評分，合并冠心病，使用抗血小板藥物、他汀類藥物、胺碘酮、PPI 與其使用利伐沙班劑量高低顯著相關(guān)；使用不同劑量利伐沙班治療均安全有效；利伐沙班日劑量、聯(lián)用抗血小板藥物和HAS-BLED 評分是NVAF 患者使用利伐沙班的出血危險因素，其中聯(lián)用抗血小板藥物既是影響利伐沙班使用劑量的重要因素，同時也與出血密切相關(guān)。

本研究存在一定的局限性，如僅為回顧性隊列研究，且只針對利伐沙班抗凝進行研究，樣本量較少，還需大樣本、多中心、前瞻性的隨訪觀察進一步研究證實。此外，部分病史記錄的患者出院后未定期隨訪，可能少報或記錄假性出血事件，但未體現(xiàn)在整體結(jié)果中。種族、環(huán)境、年齡等不同會導(dǎo)致使用利伐沙班后出血情況的差異。此外，利伐沙班使用日劑量還受體質(zhì)量、腎功能、亞洲人與白種人群的藥代動力學(xué)差異等因素的影響。