譚麗娟 劉雅倩 閆潔 鄒瑜

摘 要 目的：探討蓽茇酰胺及相關(guān)衍生物抗腫瘤作用研究進(jìn)展，為其臨床開發(fā)及應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。方法：以“蓽茇酰胺”“抗腫瘤”“構(gòu)效關(guān)系”“Piperlongumine”“Antitumor”“QSAR”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、Sci-hub、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2012年1月-2020年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對蓽茇酰胺及相關(guān)衍生物抗腫瘤作用研究進(jìn)行綜述。結(jié)果與結(jié)論：蓽茇酰胺的制備方法主要包括從植物中提取和化學(xué)合成兩種。蓽茇酰胺可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞系的氧化應(yīng)激，或可通過升高細(xì)胞中活性氧水平來選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞;也可以通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β來誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而抑制癌細(xì)胞遷移和侵襲;還可通過誘導(dǎo)細(xì)胞G2/M期阻滯和凋亡來發(fā)揮抗腫瘤活性;蓽茇酰胺還可以作為輻射增敏劑，增加腫瘤細(xì)胞對放療的敏感性。蓽茇酰胺的結(jié)構(gòu)修飾位點主要包括C1酮羰基、C2與C3位雙鍵、C7與C8位雙鍵、芳香環(huán)等，此外，還有研究將蓽茇酰胺與其他化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行綴合改造，或在不改變蓽茇酰胺關(guān)鍵活性位點的基礎(chǔ)上在其結(jié)構(gòu)內(nèi)引入其他化合物結(jié)構(gòu)，經(jīng)過改造所得到的衍生物可在一定程度上增強(qiáng)抗腫瘤活性。蓽茇酰胺是一種極具潛力的抗腫瘤化合物，能從多方面抑制和殺死腫瘤細(xì)胞，而對正常細(xì)胞的毒性非常小，且其具有良好的結(jié)構(gòu)修飾前景，應(yīng)開展進(jìn)一步研究以獲得活性更好、靶向性更強(qiáng)、毒副作用更小的蓽茇酰胺衍生物類抗腫瘤藥物。

關(guān)鍵詞 蓽茇酰胺;衍生物;抗腫瘤;構(gòu)效關(guān)系

蓽茇酰胺（Piperlongumine）又稱蓽茇明堿，屬生物堿類化合物，最初分離自胡椒科植物蓽茇Piper longum L.的根部[1]。1968年，蓽茇酰胺的結(jié)構(gòu)被確認(rèn)，其分子式為C17H19NO5，分子量為317.34，具有順式和反式兩種異構(gòu)體（圖1），其中反式蓽茇酰胺是蓽茇酰胺在自然界存在的主要形式，也是其活性形式[2]。蓽茇酰胺具有抗腫瘤、抗血小板聚集、抗炎、抗真菌、抗抑郁、抗焦慮等多種藥理活性[3]。在蓽茇酰胺的所有生物活性中，抗腫瘤活性尤為突出，其可顯著抑制腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移，且對正常細(xì)胞、組織和器官沒有明顯的毒副作用，具有一定的選擇性[4]。為總結(jié)蓽茇酰胺及相關(guān)衍生物在抗腫瘤作用方面的研究進(jìn)展，筆者以“蓽茇酰胺”“抗腫瘤”“構(gòu)效關(guān)系”“Piperlongumine”“Antitumor”“QSAR”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、Sci-hub、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2012年1月-2020年6月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，對蓽茇酰胺及其相關(guān)衍生物在抗腫瘤作用方面的研究進(jìn)行了綜述，為其臨床開發(fā)及應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

1 蓽茇酰胺的合成方法

蓽茇酰胺的制備方法主要有兩種：一是從植物中進(jìn)行提取，二是化學(xué)合成[5]。目前常采用化學(xué)合成的方法來獲得蓽茇酰胺[6]。蓽茇酰胺的化學(xué)合成方法由Boll 等[7]于1984年首次提出。蓽茇酰胺的化學(xué)合成常用的方法是以3，4，5-三甲氧基苯甲醛為原料，進(jìn)行羰基烯化反應(yīng)，經(jīng)水解得到中間體3，4，5-三甲氧基肉桂酸，之后再與5，6-二氫-2（1H）-吡啶酮縮合得到蓽茇酰胺[8-10]，其合成路線見圖2（線路1）。此外，還有一種產(chǎn)率比較高的化學(xué)合成方法，是將3，4，5-三甲基肉桂酸轉(zhuǎn)化為酰氯后與2-哌啶酮發(fā)生反應(yīng)合成蓽茇酰胺衍生物，再經(jīng)二異丙基氨基鋰低溫鋰化后與苯硒基氯反應(yīng)得到α-苯基硒酰亞胺，最后通過氧化反應(yīng)得到蓽茇酰胺[11]，其合成路線見圖2（線路2）。

2 蓽茇酰胺的抗腫瘤作用機(jī)制

2.1 影響細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）水平

蓽茇酰胺可誘導(dǎo)多種細(xì)胞系的氧化應(yīng)激反應(yīng)，在多種惡性腫瘤細(xì)胞中可通過升高其ROS水平來選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，但其具體作用機(jī)制目前尚不清楚[12-13]。研究發(fā)現(xiàn)，蓽茇酰胺可作用于蛋白TrxR1而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS積累，并引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)[12]。在人膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，蓽茇酰胺能通過上調(diào)過氧化物酶（PRDX）家族中PRDX4的表達(dá)來升高細(xì)胞中的ROS水平，從而介導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡，但對正常神經(jīng)細(xì)胞無明顯影響[13]。此外，蓽茇酰胺還能抑制人胃癌MKN45細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，作用機(jī)制可能為蓽茇酰胺升高了腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS水平，進(jìn)而激活p53和胱天蛋白酶依賴性凋亡途徑[14]。

2.2 抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）

EMT被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞遷移的早期階段;在腫瘤進(jìn)展階段，腫瘤細(xì)胞可通過血液和淋巴系統(tǒng)從病灶部位向其他部位轉(zhuǎn)移，腫瘤轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致大部分腫瘤患者死亡的主要原因[15-16]。相關(guān)研究表明，蓽茇酰胺可能通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）誘導(dǎo)EMT，從而抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲[17]。此外，在人膀胱癌的研究中發(fā)現(xiàn)，蓽茇酰胺可顯著降低EMT相關(guān)蛋白鋅指轉(zhuǎn)錄因子Snail2、β-連環(huán)蛋白、鋅指增強(qiáng)子結(jié)合蛋白、神經(jīng)型鈣黏附蛋白等的表達(dá)水平，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[18]。

2.3 誘導(dǎo)細(xì)胞G2/M期阻滯和凋亡

將腫瘤細(xì)胞阻滯于某一時相，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖是抗癌藥物的研發(fā)方向之一，G2期到M期是腫瘤細(xì)胞增殖的一個重要階段，研究發(fā)現(xiàn)，蓽茇酰胺可降低人膀胱癌細(xì)胞系活性，使處于G2/M期的細(xì)胞百分比升高、G1/G0期的細(xì)胞百分比降低[18]。在對人膽管癌的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，蓽茇酰胺可顯著增加膽管癌細(xì)胞中G2/M期的細(xì)胞周期停滯而顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并通過抑制其生長遷移和誘導(dǎo)其凋亡來發(fā)揮抗腫瘤活性[19-20]。此外，Somchai等[21]的研究表明，蓽茇酰胺對雌激素受體陽性和陰性乳腺癌細(xì)胞都具有細(xì)胞毒作用，可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡和G2/M期阻滯。

2.4 提高腫瘤細(xì)胞對輻射的敏感性

腫瘤細(xì)胞受到輻射后發(fā)生凋亡是其主要的死亡方式，而腫瘤對放療抵抗的原因之一是腫瘤細(xì)胞對凋亡產(chǎn)生了抵抗性，故腫瘤細(xì)胞的輻射敏感性與其凋亡以及在增殖周期各時相的分布密切相關(guān)[22]。相關(guān)研究表明，蓽茇酰胺能使人乳腺癌A549細(xì)胞阻滯于凋亡最敏感的G0/G1期，并降低S期細(xì)胞比例，從而增加輻射介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，發(fā)揮輻射增敏效應(yīng)[23]。此外，在人口腔癌方面的研究也提示蓽茇酰胺可作為輻射增敏劑，有利于提高放療療效[24]。

3 蓽茇酰胺的修飾改造及相關(guān)衍生物

蓽茇酰胺作為一種極具潛力的中藥單體，對多種腫瘤細(xì)胞具有特異性的細(xì)胞毒作用，而對正常細(xì)胞的毒性非常小[4]。蓽茇酰胺雖具有較好的抗腫瘤增殖活性和選擇性，但其抗腫瘤活性和選擇性還有待進(jìn)一步提高。此外，蓽茇酰胺本身也存在一些理化缺點，例如其水溶性較差，直接影響了其在體內(nèi)的吸收和生物利用度，制約了其成藥性研究和臨床開發(fā)[25]。為更好地利用這一天然產(chǎn)物，研究人員從蓽茇酰胺結(jié)構(gòu)方面也進(jìn)行了相應(yīng)的研究，以進(jìn)一步提高該化合物的抗腫瘤活性和選擇性。目前，對蓽茇酰胺的修飾主要是在C1酮羰基、C2與C3位雙鍵、C7與C8位雙鍵、芳香環(huán)等位點。

3.1 C1位酮羰基的修飾改造及相關(guān)衍生物

Lad等[26]描述了一系列蓽茇酰胺類似物的合成和生物活性評價，將蓽茇酰胺的C1位酮羰基用砜基取代，并在芳香環(huán)位置也進(jìn)行了相應(yīng)的修飾，得到的衍生物具有較好的抗腫瘤活性，且以衍生物1～3的生物活性為最優(yōu)。因此，用砜基取代C1位酮羰基似乎可使化合物性質(zhì)發(fā)生顯著變化，可在一定程度上增強(qiáng)化合物的抗腫瘤活性，這部分的改造可能會成為抗腫瘤藥物新衍生物研發(fā)的一個方向。衍生物1～3的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖3。

3.2 C2和C3位的修飾改造及相關(guān)衍生物

Adams等[27]對蓽茇酰胺的C2、C3位進(jìn)行了修飾改造，使雙鍵飽和得到衍生物4，但這種改造會使化合物對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用降低，且對谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的抑制活性也較弱。目前，蓽茇酰胺C2位取代的化合物還有衍生物5～11，其中衍生物5、6的細(xì)胞毒性較弱;衍生物11的改造方式也會使化合物的抗腫瘤活性降低;而蓽茇酰胺C2位上由鹵素取代得到的衍生物7和8，以及分別由2-環(huán)苯基-1-炔和2-（2-氟苯基）-1-炔取代得到的衍生物9和衍生物10的抗腫瘤活性均優(yōu)于蓽茇酰胺，其中衍生物7的抗腫瘤活性最優(yōu)，可使腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS水平升高，從而抑制硫氧蛋白還原酶，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[28]。Zhang等[29]的研究也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)蓽茇酰胺C2位上為鹵素取代時，得到的大多數(shù)衍生物的抗腫瘤活性優(yōu)于蓽茇酰胺。衍生物4～11的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖4。

3.3 C7和C8位的修飾改造及相關(guān)衍生物

有研究運用兩種人腫瘤細(xì)胞系H1703細(xì)胞和HeLa細(xì)胞探討了蓽茇酰胺的構(gòu)效關(guān)系，發(fā)現(xiàn)將蓽茇酰胺C7、C8位雙鍵還原得到的衍生物12對腫瘤細(xì)胞的毒性顯著降低，但其對細(xì)胞內(nèi)的ROS水平無影響[27，30]。Adams等[27]研究發(fā)現(xiàn)，衍生物12的生物活性比蓽茇酰胺更低。Punganuru等[31]根據(jù)一種微管靶向藥的結(jié)構(gòu)對蓽茇酰胺進(jìn)行了修飾改造，將蓽茇酰胺C7位的氫用苯基取代，并在該苯環(huán)上進(jìn)行了修飾，獲得了一系列的蓽茇酰胺衍生物14～19，其中衍生物15的生物活性最優(yōu)，對大多數(shù)腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用;此外，衍生物15具有與蓽茇酰胺類似的恢復(fù)突變體p53蛋白功能的能力，并能使其微管不穩(wěn)定，讓細(xì)胞周期停滯在G2/M期并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Wu等[32]在蓽茇酰胺的C7位引入相應(yīng)的烷基得到了一系列蓽茇酰胺衍生物，這些衍生物的生物活性與蓽茇酰胺相比無顯著變化，只有衍生物20表現(xiàn)出優(yōu)于蓽茇酰胺的細(xì)胞毒作用。衍生物12～20的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖5。

3.4 芳香環(huán)上的修飾改造及相關(guān)衍生物

Adams等[27]對蓽茇酰胺結(jié)構(gòu)中的芳香環(huán)進(jìn)行了修飾改造得到衍生物21～22，并發(fā)現(xiàn)衍生物21對腫瘤細(xì)胞的毒性和對細(xì)胞內(nèi)ROS水平的影響并沒有發(fā)生實質(zhì)性的變化，而衍生物22的活性略微降低。有研究將蓽茇酰胺結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造得到了不含芳香環(huán)的衍生物23，并發(fā)現(xiàn)該衍生物對谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶的抑制活性降低，對腫瘤細(xì)胞的毒性作用也有所降低[28]。Zou等[25]描述了幾種蓽茇酰胺類似物的合成及生物活性評價，將蓽茇酰胺的芳香環(huán)分別用吡啶、吡嗪和喹諾酮等結(jié)構(gòu)進(jìn)行替換，發(fā)現(xiàn)得到的衍生物24和衍生物25對人結(jié)直腸癌細(xì)胞的抗增殖活性優(yōu)于蓽茇酰胺，且具有更好的水溶性。Meegan等[33]在蓽茇酰胺芳香環(huán)上的不同位置分別用1～3個甲氧基進(jìn)行取代得到一系列衍生物，發(fā)現(xiàn)衍生物26對乳腺癌細(xì)胞的毒性最強(qiáng)，且有輕微的選擇性，但不及蓽茇酰胺，表明蓽茇酰胺苯環(huán)上的甲氧基取代對于增加其抗腫瘤活性并不理想。該研究進(jìn)一步嘗試用一些其他基團(tuán)在芳香環(huán)上進(jìn)行取代，并發(fā)現(xiàn)蓽茇酰胺C12位用溴取代得到的衍生物27和將C10和C13位用氯取代得到的衍生物28顯示出比蓽茇酰胺更低的生物活性，而C12位氟取代和C11位甲氧基取代得到的衍生物29的活性有所增加，C12位硝基取代得到的衍生物30的活性也有略微增加。衍生物21～30的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖6。

3.5 其他方面的綴合改造及相關(guān)衍生物

Adams等[27]運用Mitsunobu反應(yīng)在衍生物31的基礎(chǔ)上合成了含多個蓽茇酰胺結(jié)構(gòu)的衍生物32和衍生物33，生物活性研究表明衍生物31具有優(yōu)于蓽茇酰胺的抗腫瘤活性，且衍生物32和衍生物33的抗腫瘤活性高于衍生物31。Liao等[34]利用化學(xué)方法將伏立諾他的結(jié)構(gòu)連接到蓽茇酰胺芳香環(huán)上的甲氧基上，獲得了具有蓽茇酰胺和伏立諾他兩者結(jié)構(gòu)特性的衍生物34，并發(fā)現(xiàn)該衍生物可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和DNA損傷，具有較好抗白血病作用。Xu等[35]將具有抗腫瘤活性的雙香豆素結(jié)構(gòu)引入到蓽茇酰胺的結(jié)構(gòu)中，并保留蓽茇酰胺的關(guān)鍵活性位點，合成了含雙香豆素和蓽茇酰胺兩者結(jié)構(gòu)特性的衍生物35，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過這種改造得到的衍生物35能升高腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS水平，在體內(nèi)具有優(yōu)于蓽茇酰胺的抗腫瘤活性。衍生物31～35的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖7。

4 結(jié)語

綜上，蓽茇酰胺是一種極具潛力的抗腫瘤化合物，能通過多方面機(jī)制抑制和殺死腫瘤細(xì)胞，且對正常細(xì)胞的毒性非常小。隨著研究的深入，蓽茇酰胺的抗腫瘤作用機(jī)制包括：可誘導(dǎo)多種腫瘤細(xì)胞系的氧化應(yīng)激，或可通過升高細(xì)胞中ROS水平來選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞;也可以通過抑制TGF-β來誘導(dǎo)EMT，從而抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲;還可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞G2/M期阻滯和凋亡來發(fā)揮抗腫瘤活性;此外，蓽茇酰胺還可以作為輻射增敏劑來提高放療療效。

蓽茇酰胺雖具有較好的抗腫瘤活性和選擇性，但還需要對其進(jìn)行深入的研究。同時，為獲得靶向性更好、抗腫瘤活性更強(qiáng)的抗腫瘤藥物，近年來對蓽茇酰胺這一天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾的研究也較多，其抗腫瘤方面的結(jié)構(gòu)修飾位點主要包括C1酮羰基、C2與C3位雙鍵、C7與C8位雙鍵、芳香環(huán)等;此外，還有研究將蓽茇酰胺與其他化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行綴合改造，或在不改變蓽茇酰胺關(guān)鍵活性位點的基礎(chǔ)上在其結(jié)構(gòu)內(nèi)引入其他化合物的結(jié)構(gòu)，通過這種修飾方法可在一定程度上提高蓽茇酰胺的抗腫瘤活性。鑒于蓽茇酰胺具有良好的結(jié)構(gòu)修飾前景，未來可進(jìn)一步開展研究，以期在此基礎(chǔ)上獲得活性更好、靶向性更強(qiáng)、毒副作用更低的蓽茇酰胺衍生物類抗腫瘤藥物。

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（收稿日期：2020-10-14 修回日期：2020-12-30）

（編輯：羅 瑞）