張 穎，劉小溪，張 蘭

(1. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽(yáng) 110000；2. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 ，遼寧 沈陽(yáng) 110000)

糖尿病周?chē)窠?jīng)病變是糖尿病最常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥，發(fā)病率高達(dá)60%～90%[1]，臨床主要表現(xiàn)為患者雙側(cè)肢體遠(yuǎn)端發(fā)生對(duì)稱(chēng)性的麻涼疼痛、感覺(jué)異常甚至喪失、運(yùn)動(dòng)功能障礙，嚴(yán)重者可導(dǎo)致截肢甚至死亡[2]。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變既是糖尿病患者致殘致死的主要原因，又是促進(jìn)糖尿病多種慢性并發(fā)癥發(fā)生、發(fā)展的重要基礎(chǔ)[3-4]。甲鈷胺為業(yè)內(nèi)公認(rèn)的具有營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)作用的藥物，但存在起效緩慢不能快速緩解患者臨床癥狀的不足。研究表明，血塞通注射液和中醫(yī)定向透藥療法均具有良好的促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)作用[5-6]，本研究進(jìn)一步觀察了血塞通定向透藥導(dǎo)入療法聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病的診斷符合1999年WHO提出的2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的診斷符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①有明確的糖尿病病史。②診斷糖尿病之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變。③臨床癥狀、體征符合糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的表現(xiàn)。④有糖尿病周?chē)窠?jīng)病變典型癥狀(如疼痛、麻木、感覺(jué)異常等)，同時(shí)5項(xiàng)檢查(踝反射、針刺痛覺(jué)、溫度覺(jué)、震動(dòng)覺(jué)、壓力覺(jué))中任意一項(xiàng)陽(yáng)性者；無(wú)糖尿病周?chē)窠?jīng)病變典型癥狀，但5項(xiàng)檢查中至少2項(xiàng)陽(yáng)性者。⑤年齡30～70歲。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤患者；②妊娠或哺乳期婦女；③其他原因引起的周?chē)窠?jīng)病變者；④有心臟起搏器或無(wú)法配合中醫(yī)定向透藥治療及對(duì)血塞通過(guò)敏者；⑤有心臟支架或皮膚潰爛等原因不能進(jìn)行神經(jīng)傳導(dǎo)速度測(cè)定者；⑥不愿意接受研究措施或患有精神病不能合作者。

1.4剔除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被誤納入者；②試驗(yàn)過(guò)程中受試者依從性差，未曾服藥或間斷治療，影響有效性和安全性評(píng)價(jià)者；③非規(guī)定范圍內(nèi)聯(lián)合用藥, 影響有效性和安全性判斷者。

1.5一般資料 選取遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌康復(fù)科2018年9月—2019年9月收治的糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者70例，其中男42例，女28例，年齡45～69歲，糖尿病病程1～20年，糖化血紅蛋白(HbA1c)6.5%～13.8%，體質(zhì)指數(shù)(BMI)21～33 kg/m2。采用隨機(jī)、陽(yáng)性藥對(duì)照的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，將入選患者按照試驗(yàn)組與對(duì)照組1∶1的比例進(jìn)行隨機(jī)分組，2組患者性別、年齡、糖尿病病程、血糖、BMI比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學(xué)要求，患者自愿簽署知情同意書(shū)。

表1 2組糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者一般資料比較

1.6治療方法 2組患者均給予糖尿病基礎(chǔ)治療，包括糖尿病教育、飲食、運(yùn)動(dòng)，應(yīng)用口服降糖藥物或胰島素將血糖控制達(dá)標(biāo)。對(duì)照組患者口服甲鈷胺片 ( 中國(guó)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030812，規(guī)格：0.5 mg×10 s×2板/盒)，0.5 mg/次，3次/d；試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予血塞通定向透藥導(dǎo)入治療，具體方法：用0.9%氯化鈉注射液溶解血塞通(哈爾濱珍寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026437，規(guī)格：200 mg×10支/盒)400 mg，涂于電極板上，與皮膚緊貼，將電極片一片貼于患者癥狀明顯處(阿是穴)或足三里、陽(yáng)陵泉穴，用固定帶固定電極片，打開(kāi)中醫(yī)定向透藥儀(桂林市威諾敦醫(yī)療器械有限公司，桂械注準(zhǔn)20172260176，機(jī)械型號(hào)：WDN-ZZ-2TD)，治療強(qiáng)度以患者能耐受為宜，1次/d，30 min/次。2組療程均為4周。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1中醫(yī)癥狀積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]，選取倦怠乏力、肢體麻木、肢體疼痛、感覺(jué)異常4個(gè)癥狀，每個(gè)癥狀按發(fā)作頻率(無(wú)明顯癥狀計(jì)0分，偶發(fā)計(jì)2分，頻發(fā)計(jì)4分，持續(xù)存在計(jì)6分)及發(fā)作強(qiáng)度(無(wú)發(fā)作計(jì)0分，輕度計(jì)2分，中度計(jì)4分，重度計(jì)6分)進(jìn)行計(jì)分，計(jì)算總分。

1.7.2多倫多臨床評(píng)分(TCSS) 采用TCSS判定病情嚴(yán)重程度。TCSS總分為19分，其中癥狀評(píng)分6分，神經(jīng)反射評(píng)分8分，感覺(jué)檢測(cè)評(píng)分5分，得分越高，提示神經(jīng)功能受損越重。

1.7.3神經(jīng)傳導(dǎo)速度 采用上海諾誠(chéng)電氣股份有限公司生產(chǎn)的NeuroCare-C EMG-EP-180049肌電圖與誘發(fā)電位儀檢測(cè)脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)的感覺(jué)傳導(dǎo)速度及運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度。

1.7.4血液流變學(xué) 采用血流變SOUTH990TT檢測(cè)儀檢測(cè)血漿黏度、高切黏度、低切黏度、血細(xì)胞比容。

1.7.5炎癥相關(guān)因子水平 采Roche公司 cobas C 502檢測(cè)儀檢測(cè)同型半胱氨酸(Hcy)及超敏C反應(yīng)蛋白 (hs-CRP)水平。

1.7.6臨床療效 參考文獻(xiàn)[9],綜合中醫(yī)癥狀積分和神經(jīng)傳導(dǎo)速度進(jìn)行評(píng)價(jià)，癥狀積分減少率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。顯效：肢體癥狀、體征明顯改善，癥狀積分減少率≥70%但<90%，神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加≥5 m/s；有效：肢體癥狀、體征有所改善，癥狀積分減少率減少≥30%，神經(jīng)傳導(dǎo)速度提高>3 m/s但<5 m/s；無(wú)效：肢體癥狀、體征無(wú)明顯好轉(zhuǎn)或甚至加重，癥狀積分減少率不足30%，神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前無(wú)明顯變化。顯效+有效為總有效。

1.7.7安全性 治療前后檢測(cè)血尿常規(guī)、肝腎功能，隨時(shí)記錄治療期間的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)癥狀積分及TCSS評(píng)分比較 治療后2組中醫(yī)癥狀積分及TCSS評(píng)分均明顯降低(P均<0.05)，且試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者治療前后中醫(yī)癥狀積分及TCSS評(píng)分比較分)

2.22組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較 治療后2組脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)的感覺(jué)傳導(dǎo)速度及運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度均明顯增快(P均<0.05)，且試驗(yàn)組均明顯快于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

2.32組血液流變學(xué)指標(biāo)比較 治療后2組血漿黏度、高切黏度、低切黏度、血細(xì)胞比容均明顯降低(P均<0.05)，且試驗(yàn)組均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.42組炎癥相關(guān)因子水平比較 治療后2組血清Hcy、hs-CRP水平均明顯降低(P均< 0.05)，但2組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 2組糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者治療前后血清Hcy、hs-CRP水平比較

2.52組臨床療效比較 治療4周后，試驗(yàn)組和對(duì)照組總有效率分別為88.6%和65.7%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 2組糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者治療4周后臨床療效比較 例(%)

2.62組安全性比較 2組患者治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能未見(jiàn)異常。治療組患者未出現(xiàn)皮膚過(guò)敏、消化道反應(yīng)及神經(jīng)癥狀等不良反應(yīng)。

3 討 論

2017年全球成人約500萬(wàn)人死于糖尿病，占全球死因的9.9%[10]。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變是最常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥，我國(guó)的患病率為60.3%[11]，多表現(xiàn)為遠(yuǎn)端對(duì)稱(chēng)性的感覺(jué)減退和運(yùn)動(dòng)功能障礙，而感覺(jué)減退又是發(fā)生足潰瘍甚至壞疽的重要因素。在非外傷引起的截肢患者中，因糖尿病周?chē)窠?jīng)病變導(dǎo)致截肢率高達(dá)50%～75%，直接影響患者的身心健康以及生活質(zhì)量。目前，糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的發(fā)病機(jī)制不明，其中細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在其發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。hs-CRP作為一種高敏感性的炎性因子，是炎性損傷的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)。高水平的Hcy會(huì)影響氨基酸的代謝，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷和糖脂代謝紊亂，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)激活凝血因子，促進(jìn)血小板聚集，導(dǎo)致缺血神經(jīng)受損，加重病情。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者與單純糖尿病和健康人相比，Hcy、hs-CRP的表達(dá)明顯升高，并且升高程度與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，Hcy、hs-CRP可作為輔助診斷糖尿病周?chē)窠?jīng)病變及預(yù)測(cè)其發(fā)展的指標(biāo)[12]；另外患者多存在脂代謝紊亂，易出現(xiàn)紅細(xì)胞聚集，血液黏稠度增高，纖維蛋白原等大分子物質(zhì)增多，使血流速度減慢，造成血液瘀滯[6]。西醫(yī)治療本病主要采用控制血糖、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善微循環(huán)等治療。甲鈷胺是臨床常用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物，其可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞核酸和蛋白質(zhì)的合成與分泌，促進(jìn)髓鞘活性成分產(chǎn)生，加速神經(jīng)纖維和軸突再生，從而修復(fù)受損的神經(jīng)[13]。但臨床單用甲鈷胺治療神經(jīng)病變，患者癥狀改善較緩慢。

近年來(lái)，大量臨床報(bào)道顯示針灸、中頻及低頻電治療、穴位注射、中藥熏洗等外治法治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?nèi)〉昧肆己玫呐R床療效[14-18]。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變屬中醫(yī)“痹證”范疇，多因糖尿病陰虛燥熱日久，脈道澀滯，血行不暢，血脈瘀滯所致。正如《臨證指南醫(yī)案》云：“經(jīng)年宿病，病必在絡(luò)；久痛入絡(luò)，氣血不行；絡(luò)脈瘀閉，不通則痛?！比~天士認(rèn)為久病在血傷絡(luò)，當(dāng)以治血活血為先。瘀血為糖尿病日久導(dǎo)致的病理產(chǎn)物，同時(shí)瘀血又成為新的致病因素，參與糖尿病多種并發(fā)癥的發(fā)生與進(jìn)展。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變表現(xiàn)出的麻木、疼痛、夜間加重等特征與中醫(yī)學(xué)瘀血證表現(xiàn)吻合，故認(rèn)為活血化瘀應(yīng)貫穿糖尿病治療始終。無(wú)論從糖尿病周?chē)窠?jīng)病變患者中醫(yī)證型的高血瘀證分布[19]，還是應(yīng)用活血化瘀藥物治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變?nèi)〉玫牧己眯Ч鸞20]來(lái)看，化瘀通絡(luò)法治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變已得到業(yè)內(nèi)公認(rèn)。

有研究表明，中醫(yī)定向透藥治療可活血化瘀，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)[5]。中醫(yī)定向透藥治療是集藥療、電療、熱療、針灸為一體，通過(guò)非對(duì)稱(chēng)性中頻電流與低頻電流輸出產(chǎn)生的電場(chǎng)，對(duì)藥物產(chǎn)生定向的推動(dòng)力，從而使藥物中的有效成分能夠更加深入地滲透到皮下，循經(jīng)感傳，直達(dá)病所。中醫(yī)定向透藥治療融合了中醫(yī)傳統(tǒng)療法和現(xiàn)代療法兩種手段，以舒適的治療方式緩解患者病痛，患者依從性高。血塞通的主要成分為三七總皂苷，是三七活血化瘀作用的主要成分，具有改善微循環(huán)、修復(fù)神經(jīng)損傷的作用[21-22]。因此本研究采用血塞通定向透藥導(dǎo)入療法聯(lián)合甲鈷胺治療，將血塞通溶液涂在電極片上，一方面具有局部活血化瘀作用，另一方面通過(guò)中醫(yī)定向透藥治療儀使藥物的有效成分最大程度滲透到穴位下，刺激穴位，循經(jīng)活血通絡(luò)，發(fā)揮中藥、穴位刺激雙重效應(yīng)，從而改善微循環(huán)，緩解癥狀。電極片的一端放于癥狀明顯的阿是穴上，直達(dá)病所，或放于足三里、陽(yáng)陵泉等多氣多血之足陽(yáng)明胃經(jīng)的穴位上，疏經(jīng)通絡(luò)，推動(dòng)局部氣血運(yùn)行，活血通絡(luò)；電極片的另一端放于三陰交穴位上，三陰交為足三陰經(jīng)的氣血交會(huì)之處，具有輸布?xì)庋?、通利?jīng)脈之功。

本研究結(jié)果顯示，治療后試驗(yàn)組中醫(yī)癥狀積分、TCSS評(píng)分及血液流變學(xué)各指標(biāo)均明顯低于對(duì)照組，脛神經(jīng)、腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度均明顯快于對(duì)照組，治療總有效率明顯高于對(duì)照組，血清Hcy及hs-CRP水平與對(duì)照組比較雖無(wú)明顯差異但均明顯降低，且無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。提示血塞通定向透藥導(dǎo)入療法聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周?chē)窠?jīng)病變可明顯減輕癥狀，有保護(hù)神經(jīng)功能、改善血液循環(huán)、減輕炎癥反應(yīng)的作用，且應(yīng)用安全，但仍需進(jìn)一步大樣本臨床研究進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。