趙本南，劉大鳳 ，劉亞玲，杜 清，蘭麗娟，包 蕾，李 秀

成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心(成都 610061)

新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)由2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)引起，以飛沫和密切接觸為主要傳播途徑，自2019年12月發(fā)現(xiàn)以來在人群中快速傳播[1-2]。目前，國內(nèi)新冠肺炎疫情已基本控制。國家衛(wèi)生健康委員會(huì)官方網(wǎng)站[3]公布的數(shù)據(jù)顯示，截至2020年3月21日，四川地區(qū)已連續(xù)16 d無境內(nèi)新冠肺炎新增病例，并于3月20日實(shí)現(xiàn)了四川本土確診住院病例“清零”?！缎滦凸跔畈《靖腥镜姆窝自\療方案(試行第六版)》[4]建議新冠肺炎患者在解除隔離，出院后第2、4周到醫(yī)院隨訪復(fù)診。本研究將在成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心住院、復(fù)診的普通型新冠肺炎患者出院1月后的復(fù)診結(jié)果予以報(bào)道，為臨床工作者評(píng)估該疾病的預(yù)后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

納入2020年1月31日至2月18日在成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心治愈出院并在出院1月后即(30±5)d到該中心完成復(fù)診的30例普通型新冠肺炎患者作為試驗(yàn)組。隨機(jī)選取與復(fù)診患者年齡相近的該中心健康職工30例作為健康對照組，以評(píng)估復(fù)診患者細(xì)胞免疫功能恢復(fù)情況。本研究經(jīng)成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)：PJ-K2020-06-01)，所有復(fù)診患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 試驗(yàn)組 采用回顧性研究方法，收集以下資料：1)一般臨床資料：年齡、性別、發(fā)病至第1次呼吸道2019-nCoV核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間。2)出院1月后復(fù)診時(shí)的臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A,SAA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、血漿白蛋白(albumin,ALB)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase,LDH)、羥丁酸脫氫酶(hydroxybutyrate dehydrogenase,HBDH)、肌酸激酶(creatine kinase,CK)、腎功、T淋巴細(xì)胞亞群等。3)復(fù)診時(shí)呼吸道(有痰者取痰標(biāo)本，無痰者取咽拭子標(biāo)本)2019-nCoV核酸檢測結(jié)果及胸部CT結(jié)果。

1.2.2 對照組 收集健康對照組的T淋巴細(xì)胞亞群結(jié)果。取患者靜脈血2 mL，予枸櫞酸鈉抗凝處理，采用美國貝克曼公司DXFLEX流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀及配套試劑盒檢測T淋巴細(xì)胞亞群。

1.3 新冠肺炎患者診斷標(biāo)準(zhǔn)及出院標(biāo)準(zhǔn)

1)新冠肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》[4]，臨床上分為輕型、普通型、重型、危重型。2)出院標(biāo)準(zhǔn)：同時(shí)滿足下列4個(gè)條件者予以解除隔離、出院：1)體溫恢復(fù)正常3 d以上；2)呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)；3)肺部影像學(xué)顯示急性滲出性病變明顯改善；4)連續(xù)2次呼吸道標(biāo)本核酸檢測陰性(采樣時(shí)間至少間隔1 d)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及復(fù)診時(shí)癥狀

試驗(yàn)組男12例，女18例，年齡19～68(43.77±13.86)歲；住院時(shí)間(9.27±0.60)d；發(fā)病至第1次呼吸道2019-nCoV核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間(13.47±0.74)d。復(fù)診患者中有1例存在左下側(cè)胸部隱痛，余29例無咳嗽、咳痰、氣緊等呼吸道癥狀及發(fā)熱、乏力、納差等不適。

2.2 試驗(yàn)組患者出院1月后復(fù)診結(jié)果

2.2.1 炎性指標(biāo)、生化指標(biāo) 復(fù)診患者存在異常的指標(biāo)有：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低2例(6.7%)、CRP升高2例(6.7%)、ALT升高6例(20.0%)、AST升高2例(6.7%)。所有復(fù)診患者SAA、ALB、LDH、HBDH、CK均在正常范圍。6例肝酶升高的患者中，有2例存在輕度脂肪肝。不同時(shí)間點(diǎn)ALT、AST比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);ALB、LDH比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 試驗(yàn)組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化

2.2.2 細(xì)胞免疫指標(biāo) 復(fù)診時(shí)CD4+、CD8+T計(jì)數(shù)降低者分別有13例(43.3%)、10例(33.3%)。CD4+、CD8+T計(jì)數(shù)在不同時(shí)間點(diǎn)比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表現(xiàn)為出院時(shí)CD4、CD8+T計(jì)數(shù)均>入院時(shí)基線及出院1月計(jì)數(shù)(P<0.05)；入院時(shí)CD4+、CD8+T計(jì)數(shù)與出院1月后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不同時(shí)間點(diǎn)CD4+/CD8+比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 試驗(yàn)組患者CD4+、CD8+T計(jì)數(shù)變化 [個(gè)/μL， M(P25，P75)]

2.2.3 復(fù)診患者與健康人群T淋巴細(xì)胞亞群比較 健康對照組與試驗(yàn)組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組患者出院1月后CD4+、CD8+T計(jì)數(shù)明顯低于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(表3)。

表3 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較 [個(gè)/μL, M(P25，P75)]

2.2.4 胸部CT 30例患者入院時(shí)CT表現(xiàn)為：雙肺受累20例(66.7%)、單肺受累10例(33.3%)；病變累及單個(gè)肺葉7例(23.3%)、2～3個(gè)肺葉9例(30.0%)、4～5個(gè)肺葉14例(46.7%)。病灶以斑片影+磨玻璃影(ground-glass opacities,GGO)為主20例(66.7%)、單純GGO為主6例(20.0%)、實(shí)變影+GGO 2例(6.7%)、斑點(diǎn)+斑片影為主2例(6.7%)。病灶以肺外帶為主8例(26.7%)，伴有縱隔淋巴結(jié)增多5例(16.7%)、纖維網(wǎng)格影2例(6.7%)。

復(fù)診患者在出院前1～3 d均復(fù)查了胸部CT，肺部均存在感染病灶。出院1月后復(fù)查結(jié)果顯示，所有患者肺部病灶較出院時(shí)均明顯吸收，其中胸部CT無異常6例(20.0%)；有單個(gè)小結(jié)節(jié)影，余未見異常1例(3.3%)；少許淡薄磨玻璃影、條索影，病灶基本完全吸收者12例(40.0%)；以斑片影、磨玻璃影為主，病灶范圍累及≤3個(gè)肺葉，存在少量病灶者8例(26.7%)；病灶廣泛、累及4～5個(gè)肺葉，斑片影、磨玻璃影成團(tuán)塊樣不規(guī)則分布，仍有明顯病灶者3例(10.0%)。復(fù)診患者中有2例存在纖維網(wǎng)格狀影，無胸腔積液、縱隔淋巴結(jié)增多病例。

2.2.5 呼吸道2019-nCoV核酸檢測 復(fù)診患者中有8例呼吸道2019-nCoV核酸檢測結(jié)果復(fù)陽，3例痰標(biāo)本復(fù)陽，5例咽拭子標(biāo)本復(fù)陽。8例患者CRP、SAA均正常，其中4例患者肺部病灶基本完全吸收，3例存在少量病灶，1例有明顯病灶。

3 討論

3.1 普通型新冠肺炎患者預(yù)后良好

大部分新冠肺炎患者預(yù)后良好，少數(shù)患者病情危重，老年人和有慢性基礎(chǔ)疾病者預(yù)后較差[5]。本研究中30例普通型新冠肺炎患者在出院1月后只有1例有左下側(cè)胸部隱痛，余患者無自覺不適癥狀，所有患者肺部感染病灶較出院時(shí)均明顯吸收，有19例(63.3%)患者肺部CT正常或基本正常，恢復(fù)良好。

3.2 普通型新冠肺炎患者血漿ALB逐漸升高

李若青等[6]報(bào)道，17.5%新冠肺炎患者合并低ALB血癥。凌云等[7]報(bào)道，重癥組血漿ALB明顯低于輕癥組，且ALB是新冠肺炎患者進(jìn)展為重癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究[8]顯示，重癥患者常伴有ALB濃度下降，ALB降低與死亡密切相關(guān)。在本研究中，出院1月后患者的ALB均在正常范圍，較入院時(shí)、出院時(shí)均升高(P<0.05)，反映了患者營養(yǎng)狀態(tài)及肝臟合成功能得到改善。

3.3 2019-nCoV可能攻擊肺外器官

Guan等[9]樣本量為1 099例的研究顯示，有21.3%的新冠肺炎患者在疾病進(jìn)展過程中出現(xiàn)過ALT升高。新冠肺炎患者ALT和(或)AST 升高發(fā)生率為14%～53%[10]。陳蕾等[11]報(bào)道，69%新冠肺炎患者血清LDH水平增高。上述研究提示新冠肺炎患者普遍伴有ALT及LDH升高，可能與病毒感染后免疫介導(dǎo)的炎癥及肺炎相關(guān)的缺氧導(dǎo)致肝臟、心臟細(xì)胞功能異常有關(guān)。本研究顯示，復(fù)診的普通型新冠肺炎患者在出院1月后，LDH均在正常范圍，且明顯低于入院及出院時(shí)，ALT、AST中位數(shù)值也均低于入院及出院時(shí)，提示康復(fù)期患者隨病情恢復(fù)肝酶逐漸下降。

目前有限的尸體病理活檢顯示，新冠肺炎患者伴有肝細(xì)胞脂肪變性、灶性壞死[12]，不排除2019-nCoV可直接攻擊肝臟[10]。本研究中，仍有6例患者在出院1月后肝酶高于正常，此時(shí)缺氧、感染已糾正，出院后未繼續(xù)服用抗病毒藥物，需動(dòng)態(tài)復(fù)查以了解后續(xù)肝酶變化。

3.4 普通型新冠肺炎患者細(xì)胞免疫功能逐漸改善

CD4+T細(xì)胞主要為輔助性T細(xì)胞，能促進(jìn)B細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(Tc)等免疫細(xì)胞的增殖、分化，調(diào)節(jié)體液免疫和細(xì)胞免疫；CD8+T淋巴細(xì)胞主要由細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞組成，是抗病毒感染的主要效應(yīng)細(xì)胞[13]。溫珂等[14]報(bào)道，北京市46例新冠肺炎患者中有17例CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、7例CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降；劉雪艷等[15]報(bào)道，88.2%新冠肺炎患者伴有CD4+T計(jì)數(shù)降低。新冠肺炎患者外周血CD4+T和CD8+T細(xì)胞數(shù)量減少但呈現(xiàn)過度激活狀態(tài)[16]，機(jī)體可能存在Th1 與 Th2 反應(yīng)的失衡及免疫系統(tǒng)的紊亂[17]。

本研究顯示，隨著病情恢復(fù)，出院時(shí)CD4+、CD8+T計(jì)數(shù)較入院時(shí)明顯升高，提示細(xì)胞免疫功能得到改善。但出院1月后的CD4+、CD8+T計(jì)數(shù)中位數(shù)值較出院時(shí)下降；同時(shí)明顯低于健康對照組(P<0.001)，目前無相關(guān)文獻(xiàn)對此報(bào)道，可能因本研究樣本量偏少，也可能機(jī)體的免疫系統(tǒng)仍在與2019-nCoV斗爭。

3.5 普通型新冠肺炎患者肺部病灶吸收良好

30例患者入院時(shí)CT表現(xiàn)以雙肺受累為主(66.7%)，病灶以斑片影+GGO占比最高，有2例伴有實(shí)變影，26.7%的患者病灶以肺外帶為主，影像學(xué)表現(xiàn)與國內(nèi)其他研究[15,18]報(bào)道的胸部CT以GGO和實(shí)變影為主，病變呈周邊優(yōu)勢分布相近。本研究顯示，出院1月后所有普通型新冠肺炎患者肺部病灶較出院時(shí)均明顯吸收，有19例(63.3%)患者肺CT正?；蚧菊?，提示病灶吸收良好。

3.6 部分復(fù)診患者呼吸道2019-nCoV核酸檢測復(fù)陽

本研究有8例患者呼吸道2019-nCoV核酸檢測結(jié)果復(fù)陽，出院1月時(shí)的 CD4+、CD8+T計(jì)數(shù)較出院時(shí)無升高，不排除部分患者體內(nèi)仍殘存病毒并間歇排毒[19]。An等[20]報(bào)道了在同一隨訪周期內(nèi)有14.5%隨訪患者2019-nCoV核酸復(fù)陽。由于缺少大樣本量的臨床研究，新冠肺炎患者的核酸復(fù)陽率暫不清楚，復(fù)陽機(jī)制也不明確。本研究上述復(fù)陽患者無發(fā)熱及新出現(xiàn)的咳嗽、氣緊等呼吸道癥狀，CRP、SAA無升高，胸部CT病灶較1月前均明顯吸收，提示核酸復(fù)陽者病情也在逐漸好轉(zhuǎn)。目前，全國尚無與核酸復(fù)陽者密切接觸后感染患病的病例報(bào)道，可以推測，即使核酸復(fù)陽者體內(nèi)殘存病毒，病毒量也不高，傳染性也不強(qiáng)。

綜上所述，普通型新冠肺炎患者預(yù)后良好，出院1月后復(fù)查結(jié)果提示炎性指標(biāo)、生化指標(biāo)基本正常，肺部病灶明顯吸收，ALB明顯升高，但CD4+、CD8+T計(jì)數(shù)升高速度較慢。部分患者存在出院后2019-nCoV核酸復(fù)陽現(xiàn)象，需引起警惕。