雷 蕾，范 進

西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科(成都 610083)

腫瘤性疾病和血栓栓塞性疾病之間的聯(lián)系眾所周知，此聯(lián)系在1865年首次被Armand Trousseau發(fā)現(xiàn)，此后癌癥和高凝狀態(tài)的結(jié)合常被稱為特魯索綜合征(Trousseau綜合征)。近年來國內(nèi)陸續(xù)有少量以急性腦梗死為首發(fā)臨床表現(xiàn)而發(fā)現(xiàn)潛在軀體惡性腫瘤的報道，相關(guān)主要發(fā)病機制推測為高凝狀態(tài)、非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎和慢性彌散性血管內(nèi)凝血，而并無實質(zhì)性相關(guān)發(fā)病機制的證據(jù)。本報告中患者以腦梗死為首發(fā)臨床表現(xiàn)，且無惡性腫瘤相關(guān)臨床癥狀，全身PET/CT結(jié)果回示：卵巢癌并轉(zhuǎn)移可能性大，在心臟彩超主動脈瓣瓣葉發(fā)現(xiàn)無菌性贅生物，這種非細(xì)菌性心內(nèi)膜炎引起的小栓子一般超聲心動圖很難監(jiān)測到，被推測為該患者腦梗死的發(fā)病機制。

1 臨床資料

患者，中年女性，47歲，因“左側(cè)肢體無力10 d，頭昏2 d”入院，患者于10 d前早晨出現(xiàn)左側(cè)肢體無力，左上肢可上抬，攙扶可行走，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院，完善磁共振：提示雙側(cè)額頂葉多發(fā)腦梗死(圖1A),予拜阿司匹林抗血小板聚集治療，2 d前凌晨患者病情加重，出現(xiàn)言語含糊，吼叫，伴頭昏，行走不穩(wěn)，家屬不能理解其語言，完善頭顱磁共振：雙側(cè)大、小腦半球多發(fā)急性腦梗死(圖1B)，頭顱磁共振血管造影(magnetic resonance angiography,MRA)未見異常(圖1C)，診斷“多發(fā)性腦梗死”，予阿司匹林、瑞舒伐他汀口服藥物治療，因卒中病因不明，家屬要求轉(zhuǎn)西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院治療。既往史無特殊。入院查體：體溫：36.2 ℃，脈搏：120 次/min，呼吸：20次/min，血壓：132/81 mm Hg，神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志淡漠，言語不清，雙側(cè)額紋對稱，雙側(cè)瞳孔等大等圓約3 mm，對光反射靈敏，鼻唇溝對稱，頸軟，無抵抗，四肢肌張力正常，肌力查體不合作，四肢可見自主活動，共濟運動檢查不合作，腱反射(++)，左側(cè)病理征陽性。診斷：多發(fā)性腦梗塞、肺部感染。

診療經(jīng)過：血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)13.22×109個/L↑、血小板計數(shù)94×109個/L↓、中性粒細(xì)胞百分率77.6%↑；C反應(yīng)蛋白19.86 mg/L↑；血脂：總膽固醇2.74 mmol/L、低密度脂蛋白膽固醇1.36 mmol/L；B型鈉尿肽137.300 ng/L；心肌標(biāo)志物：肌鈣蛋白I 5.490 μg/L、肌紅蛋白正常。D-二聚體17.51 mg/L↑；腫瘤標(biāo)志物：糖類抗原199(CA199) 322.40 U/mL、糖類抗原125(CA125) 3 107.80 U/mL、糖類抗原153(CA153) 161.80 U/mL；血沉、類風(fēng)濕因子、自身免疫全套、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(antineutrophil cytoplasmic antibodies,ANCA)、甲功及自身抗體、同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白、傳播9項、肝腎功、電解質(zhì)未見明顯異常。動態(tài)心電圖：1)竇性心動過速；2)室上性期前收縮1次；3)室性期前收縮10次。胸部CT: 雙肺紋理增多模糊，雙肺上、下葉散在模糊片絮影，考慮炎性病灶，雙側(cè)少量胸腔積液。心臟彩超：1)靜息狀態(tài)下未見室壁節(jié)段性運動障礙；2)主動脈瓣右冠瓣上絮狀回聲附著，贅生物可能；主動脈瓣輕-中度返流；二尖瓣輕-中度返流，三尖瓣輕度返流。3)左室舒張功能受損(圖2)。全身PET/CT結(jié)果回示：雙側(cè)附件區(qū)及腹腔內(nèi)多發(fā)團塊樣、結(jié)節(jié)樣囊實混雜密度占位伴異增高，腹膜后多發(fā)增大淋巴結(jié)伴異常氟代脫氧葡萄糖(fludeoxyglucose,FDG)代謝增高，考慮為惡性病變(卵巢癌并轉(zhuǎn)移)可能性大，最終診斷特魯索綜合征(Trousseau綜合征)。給予低分子肝素抗凝后患者臨床癥狀未再加重，最終患者家屬拒絕手術(shù)活檢，放棄繼續(xù)治療及檢查，要求自動出院，經(jīng)隨訪，患者于出院后約3個月死亡。

圖1 患者頭顱MRI特點

圖2 患者經(jīng)胸二維超聲心動圖

2 討論

2.1 Trousseau綜合征的概念

1865年，Trousseau綜合征首次被Armand Trousseau在游走性淺表性血栓性靜脈炎中描述，此后癌癥和高凝狀態(tài)的結(jié)合常被稱為Trousseau綜合征。目前，Trousseau綜合征一詞常被用來描述惡性腫瘤患者的高凝狀態(tài)，類似于“癌癥-相關(guān)血栓形成”[1]；臨床表現(xiàn)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis ，DVT)、肺栓塞(pulmonary embolism,PE)、非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎(non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE)相關(guān)的慢性彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)和動脈血栓。在各種病因中，NBTE越來越被認(rèn)為是一種潛在的威脅生命的血栓栓塞來源[2]。

2.2 病理生理機制

缺血性腦卒中事件可能先于癌癥的診斷，并成為潛在惡性腫瘤的第一個臨床證據(jù)，這是Trousseau綜合征的一種極其少見的癥狀。腫瘤相關(guān)缺血性腦卒中的主要發(fā)病機制為高凝狀態(tài)、NBTE和慢性DIC[3]。在NBTE的病因中，癌癥是最常見的危險因素，發(fā)生率為40%～85%。Trousseau綜合征引起NBTE，表現(xiàn)為持續(xù)性心肌損害表現(xiàn)，心臟栓子脫落引起反復(fù)腦栓塞，有研究[2]報道,這種非細(xì)菌性心內(nèi)膜炎引起的小栓子一般超聲心動圖很難監(jiān)測到。NBTE可能發(fā)生在任何心臟瓣膜,但以二尖瓣和主動脈瓣最常累及。NBTE的發(fā)病機制尚不完全清楚，但典型的病變發(fā)生在瓣葉高血流區(qū)，原因可能為高血流區(qū)域更有助于種植；其發(fā)病機制可能與組織因子、腫瘤相關(guān)半胱氨酸蛋白酶活性、腫瘤缺氧、與血小板聚集相關(guān)的癌黏蛋白活性、高凝血相關(guān)的癌基因激活有關(guān)。其中，癌黏蛋白的產(chǎn)生被認(rèn)為在Trousseau綜合征最初的發(fā)病中起著重要的作用[2]。由于黏蛋白改變了聚糖且不適當(dāng)?shù)蒯尫诺窖髦?，與血小板P-選擇素和白細(xì)胞相互作用，因此Trousseau綜合征與黏蛋白產(chǎn)生癌(特別是胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌)之間存在公認(rèn)的關(guān)聯(lián)[4]。本報道患者入院后連續(xù)心電監(jiān)護及完善動態(tài)心電圖并未發(fā)現(xiàn)心房纖顫證據(jù)，心臟彩超回報主動脈瓣右冠瓣上絮狀回聲附著，考慮贅生物可能。反復(fù)血培養(yǎng)未發(fā)現(xiàn)感染性心內(nèi)膜炎證據(jù)，同時未發(fā)現(xiàn)感染性心內(nèi)膜炎其他臨床表現(xiàn)，考慮該患者存在NBTE，其腦梗死發(fā)病機制應(yīng)為栓子脫落導(dǎo)致心源性栓塞。

2.3 影像學(xué)標(biāo)記及血液標(biāo)志物

起因不明的多發(fā)性急性腦梗死通常歸因于心源性栓塞，最常見的是心房纖顫。作為惡性腫瘤相關(guān)缺血性腦卒中的影像學(xué)標(biāo)記提出“三區(qū)域征(three territory sign，TTS)”概念，TTS指在DWI出現(xiàn)雙側(cè)前后循環(huán)急性缺血性病變;TTS是一個高度特異性的標(biāo)記，在惡性腫瘤相關(guān)性缺血性腦卒中發(fā)現(xiàn)的頻率是心房纖顫相關(guān)性缺血性腦卒中的6倍[5]。本報道患者的梗死灶為多流域，左右半球、前后循環(huán)均受累，符合TTS標(biāo)準(zhǔn)。血D-二聚體是高凝狀態(tài)的標(biāo)志,既往研究[6]表明，癌癥相關(guān)缺血性腦卒中患者血漿D-二聚體水平明顯高于非癌癥患者，該研究回顧了496例連續(xù)的急性腦栓塞的Trousseau綜合征患者，發(fā)現(xiàn)Trousseau綜合征的血漿D-二聚體水平明顯高于其他原因的腦栓塞。腫瘤標(biāo)志物CA125是一種有價值的癌源黏液蛋白產(chǎn)生的替代品[7]，其升高進一步提示可能存在腺癌相關(guān)潛在腫瘤。本報道患者D-二聚體17.51 mg/L，CA125 3107.80 U/mL，影像符合TTS標(biāo)準(zhǔn)，同時無傳統(tǒng)腦血管病危險因素，無相關(guān)腫瘤臨床表現(xiàn)，故考慮患者存在Trousseau綜合征。繼續(xù)予以完善全身PET/CT檢查搜索腫瘤證據(jù)，結(jié)果提示卵巢癌并腹膜后轉(zhuǎn)移可能性大，證實該診斷。綜上，頭顱DWI表現(xiàn)為TTS特點、D-二聚體升高是Trousseau綜合征的關(guān)鍵線索[5]；而CA125升高進一步提示可能存在腺癌相關(guān)潛在腫瘤。

2.4 卵巢癌與Trousseau綜合征

雖然腦梗死引起的Trousseau綜合征是一種相對罕見的惡性疾病并發(fā)癥，但與DVT或PE相比，其最常發(fā)生于肺癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌患者，而非其他惡性疾病[8]。婦科腫瘤患者報告的DVT率為11%～18%，PE為1.0%～2.6%[1]。從DVT和PE的發(fā)生率看，血栓栓塞和婦科惡性腫瘤之間有很強的相關(guān)性[1]。在卵巢癌患者中，腦梗死相關(guān)Trousseau綜合征發(fā)生率較低，卵巢癌僅占腦梗死相關(guān)Trousseau綜合征報告病例的3.8%。急性缺血性腦卒中可發(fā)生于卵巢癌治療前或開始初期治療后，在卵巢癌組織學(xué)分類中，透明細(xì)胞癌患者相關(guān)缺血性腦卒中的發(fā)生率高于非透明細(xì)胞癌患者。如腦梗死復(fù)發(fā)提示疾病惡性進展，而治療穩(wěn)定后復(fù)發(fā)率降低[9]。本報道患者腦梗死持續(xù)進展，提示疾病惡性進展，但比較遺憾，患者及家屬最終拒絕行組織病檢，故未能明確腫瘤學(xué)及組織學(xué)分類，但結(jié)合全身PET/CT結(jié)果提示卵巢癌可能性大。

2.5 治療

腫瘤相關(guān)性血栓的治療方法包括治療潛在病因、抗凝和可能的手術(shù)治療。雖然本報道患者最終沒有獲得組織學(xué)結(jié)果，但鑒于患者存在高凝狀態(tài)及NBTE，并不影響高凝狀態(tài)下的抗凝管理?？鼓委煹乃幬镞x擇基于Trousseau綜合征病理發(fā)生機制，腺癌黏蛋白的唾液酸部分可直接引起非酶性因子X的激活，此外，癌黏蛋白與選擇素黏附分子，包括L-選擇素和P-選擇素的相互作用，不依賴于凝血級聯(lián)激活，通過這種機制預(yù)防血栓形成，因此肝素被認(rèn)為比華法林更有效[10]。近年來，低分子量肝素(low molecular weight heparins, LMWHs)變得流行起來，部分原因是由于其改善了藥代動力學(xué)，降低了肝素誘導(dǎo)血小板減少的發(fā)生率，LMWHs選擇性抑制Xa因子而不影響凝血酶，且隨著時間推移不太可能耗盡組織因子途徑抑制物池[11-12]。眾所周知，癌癥的血栓是經(jīng)常復(fù)發(fā)的。因此，該疾病的長期管理非常重要，LMWHs是長期治療的首選抗凝劑，可降低血栓栓塞的復(fù)發(fā)率。根據(jù)目前的國際準(zhǔn)則，LMWHs被推薦為血栓栓塞診斷后前3個月的標(biāo)準(zhǔn)抗凝治療[1]?？诜A法林抗凝治療一般用于急性期的長期管理和繼發(fā)預(yù)防癌癥靜脈血栓栓塞，華法林治療優(yōu)于不治療。但值得注意的是，華法林療效低，復(fù)發(fā)率高，盡管在治療范圍內(nèi)維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比率，但癌癥患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險比非癌癥患者高3倍[13]。目前不推薦使用新型口服抗凝劑治療惡性腫瘤相關(guān)血栓栓塞患者，因為目前對癌癥患者的數(shù)據(jù)有限。該文患者在住院期間使用LMWHs抗凝進行治療，腦梗死并未繼續(xù)進展，但最終患者放棄治療，且未針對腫瘤原發(fā)病治療，未能持續(xù)觀察抗凝治療效果。

2.6 預(yù)后

本報道患者于病后約3個月死亡。已公布的癌癥相關(guān)中風(fēng)的病死率為25%～30%，而非癌癥中風(fēng)患者的死亡率為14%[3]。Cestari等[14]研究了以中風(fēng)為主要事件的Trousseau綜合征患者，報道了診斷為卒中后的中位生存期為4.5個月，25%的患者在30 d內(nèi)死亡，即癌癥患者一旦發(fā)生卒中，無論病因如何，總體預(yù)后都很差[3]。