崔言坤，付 強(qiáng)，高彥宇，李 冀*

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)方證研究中心，南昌 330000；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，哈爾濱 150000）

腦卒中是常見(jiàn)心腦血管疾病之一，屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，依據(jù)病情的輕重、病位的深淺又分為中經(jīng)絡(luò)和中臟腑。中臟腑以猝然昏仆，口舌歪斜，半身不遂，語(yǔ)言不利為主癥[1]。中風(fēng)中臟腑閉證具有起病急，高發(fā)病率、高致殘率、高病死率等特點(diǎn)，約有76%的患者經(jīng)治療后，仍有不同程度的日常生活活動(dòng)能力喪失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，增加家庭負(fù)擔(dān)[2]。安宮牛黃丸由牛黃、郁金、珍珠、冰片、麝香、黃連、黃芩、雄黃、山梔子、朱砂、水牛角濃縮粉等組成，素有“救急癥于即時(shí)，挽垂危于頃刻”之嘉譽(yù)[3]。臨床常以安宮牛黃丸配合治療腦卒中，且有一定的臨床療效。本研究觀察安宮牛黃丸聯(lián)合丁苯酞注射液治療缺血性中風(fēng)中臟腑閉證患者的臨床療效，并檢測(cè)血清N 端前腦鈉肽（NT-pro BNP）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）指標(biāo)的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2018 年10 月－2019 年2 月黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院、七臺(tái)河市第二醫(yī)院收治的113 例患者作為研究對(duì)象，均符合中風(fēng)中臟腑閉證診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT 或MRI 證實(shí)。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為治療組與對(duì)照組。治療組57例，男31 例，女26 例，年齡50 ～77 歲，平均（63.29±7.05）歲。對(duì)照組56 例，男29 例，女27 例，年齡49 ～78 歲，平均（62.81±7.05）歲。期間有10 例（治療組6 例，對(duì)照組4 例）在治療過(guò)程中脫落，最終對(duì)103 例患者（治療組51 例，對(duì)照組52 例）的資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。2 組年齡、性別、病程、合并癥等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南（2014）》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《中風(fēng)病診斷與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[5]及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中風(fēng)病中臟腑閉證診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：以下各項(xiàng)條件均符合者，可被納入研究：1）凡符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)頭顱CT 或MRI等證實(shí)者；2）符合中醫(yī)中風(fēng)中臟腑閉證診斷標(biāo)準(zhǔn)，閉證的辨證經(jīng)2 位副主任中醫(yī)師以上人員參與；3）發(fā)病病程≤48 h 者；4）GCS 昏迷評(píng)分＜13 分者；5）年齡50 ～80 歲，生命體征平穩(wěn)；6）近3 個(gè)月未參加其它臨床研究，自愿受試，所有患者或家屬均自愿簽署知情同意書(shū)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：具備以下4 項(xiàng)中任何1 項(xiàng)者，不可被納入研究：1）經(jīng)檢查證實(shí)為腔隙性腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）、腦梗死后出血、進(jìn)展性卒中者；2）經(jīng)檢查證實(shí)由腦腫瘤、腦外傷、血液病、風(fēng)濕性心臟病、冠心病及其他心臟病合并房顫等引起的缺血性中風(fēng)患者；3）合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、免疫缺陷疾病、腫瘤、精神病、無(wú)自知能力、肝腎功能明顯異常者；4）妊娠、哺乳期婦女、過(guò)敏體質(zhì)者。

1.4 脫落及剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）凡不符合標(biāo)準(zhǔn)被誤納的病例；2）轉(zhuǎn)院或出院，未完成整個(gè)療程者；3）納入后出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件終止治療者；4）觀察期內(nèi)病死病例。

1.5 治療方法

2 組均參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南（2014）》[4]予常規(guī)西醫(yī)治療方案：符合6 h 時(shí)間窗且有適應(yīng)癥患者進(jìn)行溶栓治療；抗凝、降纖，調(diào)整血壓，降顱內(nèi)壓、減輕腦水腫，控制血糖，維持電解質(zhì)平衡，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，預(yù)防和治療并發(fā)癥及基本護(hù)理等綜合治療手段。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上予丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL），100 mL 靜脈滴注，每日1 次，時(shí)間≤50 min，7 d 為1 個(gè)療程，治療1個(gè)療程。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合安宮牛黃丸（北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠，批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z11020193，規(guī)格：每丸3 g）治療，將安宮牛黃丸溶于100 mL 溫開(kāi)水中，依據(jù)病人意識(shí)情況酌情采取鼻飼或口服，每次1 丸，每日1 次，7 d 為1個(gè)療程，治療1 個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

1）中醫(yī)證候評(píng)分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]，分別對(duì)上肢、下肢不遂，口舌歪斜，言語(yǔ)謇澀等，按無(wú)記0 分，輕記2 分，中記4 分，重記6 分；感覺(jué)減退，頭昏沉，表情淡漠，反應(yīng)遲鈍，舌歪等，按無(wú)記0 分，輕記1 分，中記2 分，重記3 分；舌體有無(wú)瘀斑，按無(wú)記0 分，有記1 分，于治療前后分別進(jìn)行評(píng)分。2）神經(jīng)功能缺損情況：依據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS），對(duì)患者治療前后的神經(jīng)功能分別進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分范圍為0 ～42分，分值越高，神經(jīng)受損程度越重[7]。3）昏迷指數(shù)評(píng)分：采用格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）評(píng)定量表，從睜眼反應(yīng)、語(yǔ)言反應(yīng)、肢體運(yùn)動(dòng)三方面對(duì)患者治療前后分別進(jìn)行評(píng)分，13 ～14 分為輕度昏迷，9 ～12分為中度昏迷，3 ～8 分為重度昏迷[8]。4）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]中的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，即神經(jīng)功能缺損初次評(píng)分與末次評(píng)分差額除以初期評(píng)分?；救汗δ苋睋p評(píng)分減少90%～100%，病殘程度0 級(jí)；顯著進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少46%～89%，病殘程度1 ～3級(jí)；進(jìn)步：功能缺損評(píng)分減少18%～45%；無(wú)效：功能缺損評(píng)分減少或增加在18%以內(nèi)；惡化：功能缺血評(píng)分增加≥18%。5）血清因子：采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），檢測(cè)治療前后患者血清中NTpro BNP、hs-CRP 的水平。6）不良反應(yīng)：記錄治療過(guò)程中患者出現(xiàn)的各個(gè)不良反應(yīng)，包括肺部感染、腹瀉、惡心、消化道出血、便秘等。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)均使用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料，2 組間比較用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗(yàn)。以P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后昏迷指數(shù)評(píng)分比較

見(jiàn)表1。

表1 2 組治療前后昏迷指數(shù)評(píng)分比較（± s ） 分

表1 2 組治療前后昏迷指數(shù)評(píng)分比較（± s ） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 睜眼反應(yīng) 語(yǔ)言反應(yīng) 肢體運(yùn)動(dòng) GCS 總分對(duì)照組 52 治療前 1.63±0.86 2.05±0.75 3.13±0.74 6.82±1.12治療后 3.03±0.71# 3.11±0.68# 3.42±0.84# 9.58±1.26#治療組 51 治療前 1.54±1.01 2.11±0.71 3.01±0.78 6.68±1.49治療后 3.31±0.68#△ 3.37±0.59#△ 3.75±0.89*△ 10.43±1.23#△

2.2 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分與NIHSS 評(píng)分比較

見(jiàn)表2。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分與NIHSS 評(píng)分比較（±s） 分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分與NIHSS 評(píng)分比較（±s） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 中醫(yī)證候評(píng)分 NIHSS 評(píng)分對(duì)照組 52 治療前 41.02±8.19 21.06±3.57治療后 31.23±5.96# 14.15±3.01#治療組 51 治療前 41.21±7.97 22.12±3.62治療后 28.37±5.65#△ 12.67±2.98#△

2.3 2 組治療前后血清NT-pro BNP 與hs-CRP 變化比較

見(jiàn)表3。

表3 2 組治療前后NT-pro BNP 與hs-CRP 變化比較（±s ）

表3 2 組治療前后NT-pro BNP 與hs-CRP 變化比較（±s ）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 NT-pro BNP/（pg·mL-1） hs-CRP/（mg·L-1）對(duì)照組 52 治療前 749.14±262.01 19.06±4.01治療后 314.04±124.84# 10.51±3.56#治療組 51 治療前 758.04±249.66 19.25±4.79治療后 285.33±128.98#△ 9.84±2.52#△

2.4 2 組臨床療效結(jié)果比較

見(jiàn)表4。

表4 2 組臨床療效結(jié)果比較 例

2.5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

見(jiàn)表5。

表5 2 組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

藥理研究表明，安宮牛黃丸有解毒、降壓、減輕腦水腫、改善腦循環(huán)的功效，對(duì)中樞神經(jīng)起到修復(fù)和保護(hù)的作用，可提高腦血管對(duì)缺血缺氧的耐受性，有效改善患者的臨床癥狀，減輕后遺癥[9]，其有效成分牛黃熊去氧膽酸能有效降低炎癥因子釋放，抑制細(xì)胞凋亡，起到保護(hù)腦損傷作用[10]。丁苯酞為三萜皂苷的鈉鹽，是近年臨床用于治療腦卒中的一類新藥，能促進(jìn)血管再生，保護(hù)線粒體功能，具有抗血栓作用[11]。

缺血性中風(fēng)關(guān)鍵病理變化是動(dòng)脈粥樣硬化，hs-CRP 在炎性反應(yīng)或組織損傷發(fā)生4 ～8 h 內(nèi)即升高，既可以反應(yīng)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，又是形成動(dòng)脈粥樣硬化的重要炎癥因子[12]，其參與了缺血性中風(fēng)發(fā)生發(fā)展的過(guò)程，可導(dǎo)致繼發(fā)腦損害，是缺血性中風(fēng)患者臨床診斷和評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)[13]。血清NT-pro BNP 是由心室心肌細(xì)胞合成分泌的血管活性多肽，中風(fēng)患者可見(jiàn)血清NT-pro BNP 水平異常增高，且患者血清NT-pro BNP 水平與腦梗死面積呈正相關(guān)，臨床多用于預(yù)測(cè)急性缺血性中風(fēng)患者的病死風(fēng)險(xiǎn)[14]。因此，臨床常通過(guò)hs-CRP 和NT-pro BNP 水平判斷病情的嚴(yán)重性以及預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥臨床有效率明顯高于對(duì)照組；2 組NIHSS 評(píng)分明顯降低，顯示神經(jīng)功能缺損情況有所改善，GCS 評(píng)分上升，患者日常活動(dòng)能力有所提高；與對(duì)照組相比，治療組患者血清hs-CRP 和NT-pro BNP 水平均顯著下降，可能與安宮牛黃丸抗炎及改善腦循環(huán)的功效密切相關(guān)。治療組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率比對(duì)照組低，說(shuō)明聯(lián)合治療安全有效。

綜上所述，缺血性中風(fēng)之中臟腑病情急重，安宮牛黃丸聯(lián)合丁苯酞療效明顯優(yōu)于單一治療手段，可有效控制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)患者覺(jué)醒并顯著改善神經(jīng)功能缺損程度，避免疾病進(jìn)一步發(fā)展。但本研究樣本量少且未設(shè)置安慰劑對(duì)照組，只進(jìn)行了初步探索，故仍需進(jìn)一步大樣本、多中心的臨床觀察研究。