靖衛(wèi)霞 朱躍蘭 趙超群 祖娜 程依吉 肖紅

【摘 要】目的：觀察化瘀通絡(luò)方治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎瘀血阻絡(luò)證的臨床療效。方法：將72例瘀血阻絡(luò)證類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者按照隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組36例。治療組給予化瘀通絡(luò)方聯(lián)合甲氨蝶呤治療，對(duì)照組給予雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤治療。2組均以12周為1個(gè)療程。采用中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)際公認(rèn)的DAS28標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)定。結(jié)果：治療組完成34例，對(duì)照組完成33例。治療組中醫(yī)證候療效總有效率為97.06%，對(duì)照組為96.97%，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，2組中醫(yī)癥狀積分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）;2組間在同一時(shí)間點(diǎn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療組DAS28療效總有效率為94.12%，對(duì)照組為96.97%，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。2組治療后8周、12周DAS28評(píng)分較治療前下降，治療后12周較治療后4周下降（P < 0.05或P < 0.01）;2組間在同一時(shí)間點(diǎn)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。結(jié)論：化瘀通絡(luò)方治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎瘀血阻絡(luò)證與雷公藤多苷片療效相當(dāng)。

【關(guān)鍵詞】 關(guān)節(jié)炎，類(lèi)風(fēng)濕;瘀血阻絡(luò)證;化瘀通絡(luò)方;甲氨蝶呤;雷公藤多苷;臨床療效

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）病程較長(zhǎng)，預(yù)后較差，患病率為0.5%～1.0%[1]。中醫(yī)藥治療RA有抗炎、鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)等作用，具有多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)綜合治療作用的特點(diǎn)[2]。研究表明，痰瘀在RA的發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色，采用化痰通絡(luò)法治療RA具有良好的效果[3-4]。本研究選擇RA瘀血阻絡(luò)證患者72例，采用化瘀通絡(luò)方（活絡(luò)效靈丹加味）與雷公藤多苷片對(duì)比，現(xiàn)總結(jié)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2018年6月至2019年12月在北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科就診的RA患者72例，按隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)，每個(gè)區(qū)組4例患者，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組36例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 按照1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）[5]或2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）[6]制定的RA分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.2 中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn) 按照《類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合診療指南》[7]中瘀血阻絡(luò)證診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn);②年齡45～70歲;③已停用相關(guān)藥物至少1個(gè)月;④患者知情同意。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并其他風(fēng)濕病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征以及嚴(yán)重的骨關(guān)節(jié)炎等者;②RA晚期患者，關(guān)節(jié)功能Ⅳ級(jí)者;③妊娠或哺乳期婦女，以及精神異?；颊?④合并有肝、腎和呼吸系統(tǒng)、造血系統(tǒng)，心、腦血管等疾病者。

1.5 脫落標(biāo)準(zhǔn) ①觀察過(guò)程中自然脫落、失訪，不能完成整個(gè)療程以致影響療效及安全性評(píng)定者;②擅自加用其他藥物或中途自行換藥等用藥依從性差者;③發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥和不良事件者;④脫落病例數(shù)控制在20%以?xún)?nèi)。

2 方 法

2.1 治療方法 2組均給予甲氨蝶呤（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格2.5 mg），每次10 mg，每周1次，口服。服用甲氨蝶呤第2天給予葉酸片10 mg口服。

治療組同時(shí)給予化瘀通絡(luò)方治療。化瘀通絡(luò)方方藥組成：當(dāng)歸15 g、丹參15 g、乳香6 g、沒(méi)藥6 g、生黃芪30 g、雞血藤30 g。選用中藥配方顆粒（北京康仁堂藥業(yè)有限公司提供），開(kāi)水沖服，早、晚各1袋。療程為12周。

對(duì)照組同時(shí)給予雷公藤多苷片（浙江得恩德制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z33020422，規(guī)格10 mg），每次20 mg，每日2次，口服。療程為12周。

2.2 臨床試驗(yàn)合并用藥原則 ①按照倫理學(xué)要求，患者疼痛較嚴(yán)重時(shí)可以服用非甾體抗炎藥（NSAIDs），若連續(xù)使用超過(guò)1周則退出試驗(yàn);②開(kāi)始試驗(yàn)前4周內(nèi)未用過(guò)改善病情抗風(fēng)濕藥及生物制劑。

2.3 觀察指標(biāo) 分別選取治療前和治療4，8，12周

作為評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn)。因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止用藥者不參與療效分析，但參與不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析。

2.3.1 安全性指標(biāo) 體溫、心率、血壓;血、尿、糞常規(guī)檢查;心電圖、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、血尿素氮、血肌酐。

2.3.2 療效指標(biāo) ①中醫(yī)臨床指標(biāo)：根據(jù)常見(jiàn)臨床癥狀制定調(diào)查問(wèn)卷，包括關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、關(guān)節(jié)壓痛、屈伸不利、關(guān)節(jié)作冷、畏惡風(fēng)寒、肢冷不溫、腰膝酸軟等方面，按程度輕重分為0～3共4個(gè)等級(jí)。并觀察舌苔脈象變化情況。②西醫(yī)臨床指標(biāo)：對(duì)DAS28評(píng)分系統(tǒng)中涉及的28個(gè)關(guān)節(jié)進(jìn)行評(píng)估計(jì)數(shù)，包括雙手掌指關(guān)節(jié)10個(gè)，雙手第1指間關(guān)節(jié)和第2～4指近端指間關(guān)節(jié)10個(gè)，以及雙側(cè)肩、肘、腕、膝關(guān)節(jié)8個(gè)。同時(shí)進(jìn)行關(guān)節(jié)壓痛計(jì)數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹計(jì)數(shù)、疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分法評(píng)分、患者對(duì)疾病總體狀況評(píng)估、研究者對(duì)疾病總體狀況評(píng)估及健康狀況評(píng)估問(wèn)卷。

2.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

2.4.1 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中RA療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，中醫(yī)證候積分減少≥95%。顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，中醫(yī)證候積分減少70%～< 95%。有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少30%～< 70%。

無(wú)效：臨床癥狀、體征均無(wú)明顯改善，甚或加重，中醫(yī)證候積分減少 < 30%。

2.4.2 西醫(yī)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 采用DAS28標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行療效評(píng)定。

2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析;計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);等級(jí)資料采用Ridit分析。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

共有5例退出試驗(yàn)，均為女性。其中治療組2例，1例因未按規(guī)定服藥，1例因服用NSAIDs超過(guò)1周;對(duì)照組3例，2例因未按規(guī)定服藥，1例因服用NSAIDs超過(guò)1周。

3.1 2組基線(xiàn)資料比較 治療組34例，男5例，女29例;年齡45～69歲，平均（53.08±9.38）歲;病程最短1個(gè)月，最長(zhǎng)20年，平均（5.38±5.12）年。對(duì)照組33例，男4例，女29例;年齡46～68歲，平均（50.15±10.23）歲;病程最短1個(gè)月，最長(zhǎng)19年，平均（5.23±5.36）年。2組患者在性別、年齡、病程等方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

3.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候療效及癥狀積分比較 治療組中醫(yī)證候療效總有效率為97.06%，對(duì)照組為96.97%，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后，2組中醫(yī)癥狀積分與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）;2組間在同一時(shí)間點(diǎn)中醫(yī)癥狀積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表1、表2。

3.3 2組患者治療前后DAS28療效及評(píng)分比較 治療組DAS28療效總有效率為94.12%，對(duì)照組為96.97%，2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。2組治療8周、12周DAS28評(píng)分較治療前下降，治療后12周較治療4周下降（P < 0.05或P < 0.01）;2組間在同一時(shí)間點(diǎn)DAS28評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見(jiàn)表3、表4。

3.4 安全性指標(biāo) 2組治療前后血、尿、便常規(guī)均未見(jiàn)明顯異常。治療過(guò)程中，治療組1例、對(duì)照組2例出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高，均給予水飛薊賓葡甲胺片治療2周后恢復(fù)正常，余未見(jiàn)明顯異常。

4 討 論

RA屬中醫(yī)學(xué)“痹證”范疇，歷代醫(yī)家有痹證多瘀之記載，瘀血痹阻經(jīng)絡(luò)，經(jīng)絡(luò)氣血運(yùn)行不暢，甚則閉塞不通，導(dǎo)致絡(luò)病發(fā)生。《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“寒邪客于經(jīng)脈之中，則血泣，血泣則不通?！薄额?lèi)證治裁·痹證論治》曰：“營(yíng)衛(wèi)先虛，腠理不密，風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲，正氣為邪氣所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹?！薄夺t(yī)林改錯(cuò)》提出：“痹證有瘀血。”葉天士提出：“久病入絡(luò)?！睔庋宰璨煌?，筋脈關(guān)節(jié)失于濡養(yǎng)是痹證的主要病機(jī)。外感六淫邪氣侵襲人體，正邪交爭(zhēng)致氣血運(yùn)行不暢，從而導(dǎo)致瘀血內(nèi)生。痰瘀痹阻經(jīng)絡(luò)，壅遏氣機(jī)，以致經(jīng)絡(luò)氣血不通，“不通”則痛，發(fā)為痹病。因此，瘀血阻絡(luò)、絡(luò)脈痹阻“不通”為RA發(fā)病的病理關(guān)鍵。

本研究化瘀通絡(luò)方由張錫純《醫(yī)學(xué)衷中參西

錄》中活絡(luò)效靈丹加黃芪、雞血藤組成?；罱j(luò)效靈丹由當(dāng)歸、丹參、乳香、沒(méi)藥組成，用于“氣血凝滯，痃癖癥瘕，心腹疼痛，腿疼臂疼，內(nèi)外瘡瘍，一切臟腑積聚，經(jīng)絡(luò)湮淤”。治療瘀血所致諸痛效佳，并根據(jù)疼痛部位不同加減用藥，處方精當(dāng)，療效確切。實(shí)驗(yàn)研究表明，活絡(luò)效靈丹加味能夠抑制RA滑膜成纖維細(xì)胞中白細(xì)胞介素（IL）-2、γ干擾素和核轉(zhuǎn)錄因子κB活化因子配體等細(xì)胞因子的表達(dá)，提高IL-4、IL-10的表達(dá)[10]。RA活動(dòng)期多見(jiàn)痰瘀阻絡(luò)、風(fēng)寒濕熱夾瘀等證候特點(diǎn)，此時(shí)患者體內(nèi)炎性反應(yīng)明顯，多種急性時(shí)相蛋白、免疫復(fù)合物等沉積于血管及關(guān)節(jié)腔內(nèi)，激活凝血系統(tǒng)，產(chǎn)生大量纖維蛋白，繼而引發(fā)纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致凝血/纖溶指標(biāo)升高[11]。方中當(dāng)歸甘溫質(zhì)潤(rùn)，補(bǔ)血活血、通絡(luò)止痛。丹參“養(yǎng)血定志，通理關(guān)脈，治冷熱勞，骨節(jié)疼痛，四肢不遂……”（《日華子本草》）。乳香、沒(méi)藥通絡(luò)止痛作用較強(qiáng)，不分寒熱虛實(shí)皆可用之，兩者并用可增強(qiáng)止痛之效。黃芪通調(diào)血脈，流行經(jīng)絡(luò)，可無(wú)礙于壅滯也。雞血藤補(bǔ)血，活血，通絡(luò)，去瘀血，生新血，流利經(jīng)脈。諸藥合用，行氣活血化瘀、通絡(luò)止痛。

本研究結(jié)果顯示，治療后，2組DAS28評(píng)分較治療前均明顯下降（P < 0.01），2組間在同一時(shí)間點(diǎn)上的DAS28評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。說(shuō)明化瘀通絡(luò)方治療RA與雷公藤療效相當(dāng)，且臨床未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)，但具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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收稿日期：2020-10-15;修回日期：2020-11-12