史云佳，李延萍，吳斌

1 湖南中醫(yī)藥大學(xué) 湖南長沙 410208

2 重慶市中醫(yī)院 重慶 400021

原發(fā)性干燥綜合征（Primary Sjogren’s syndrome，PSS）是一種慢性自身免疫性疾病，估計(jì)患病率為0.05%～0.5%[1]。臨床以口干、眼干為特征。組織病理學(xué)檢查顯示外分泌腺有淋巴細(xì)胞浸潤和異位生發(fā)中心形成。大多數(shù)患者有抗SSA/Ro和/或SSB/La自身抗體?；颊呓?jīng)常有腺外表現(xiàn)，如疼痛、抑郁和疲勞等，而疲勞是PSS最常見，對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重的影響[2]。本文對(duì)疲勞的相關(guān)研究綜述如下。

原發(fā)性干燥綜合征與疲勞

PSS常伴發(fā)疲勞癥狀，有研究報(bào)道稱，85%的PSS患者出現(xiàn)疲勞，40%的PSS患者將疲勞作為最嚴(yán)重的癥狀[3]。疲勞可表現(xiàn)出多種方式，如眼疲勞、四肢乏力等，甚至可以引起心理困擾[4]。Haldorsen[5]等人縱向調(diào)查了PSS的疲勞變化，在122例PSS患者中，通過多種量表測量發(fā)現(xiàn)疲勞在平均5.2年的隨訪期內(nèi)無顯著變化，且沒有發(fā)現(xiàn)重要的臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)疲勞變化有預(yù)測能力。疲勞是一種主觀癥狀，受心理等因素影響。Bezzina[6]等人為了評(píng)估主觀與客觀癥狀之間的差異，并探索干燥敏感性的預(yù)測指標(biāo)。通過回歸分析發(fā)現(xiàn)PSS口干的最強(qiáng)預(yù)測因子是主觀的疲勞，即疲勞和口干之間存在一定的相關(guān)性。此外，多種風(fēng)濕病均可表現(xiàn)出疲勞癥狀，Iannuccelli[7]等人為了評(píng)估狼瘡和PSS患者疲勞和疼痛的患病率，并評(píng)估纖維肌痛綜合征對(duì)這些癥狀的影響。共納入50例狼瘡和50例PSS患者，研究發(fā)現(xiàn)兩組患者均未觀察這些癥狀與疾病活動(dòng)性相關(guān)，在狼瘡患者中，纖維肌痛的診斷率明顯高于PSS患者，提示這兩種不同疾病中疲勞的潛在原因不同?？梢娖谠赑SS中普遍長期存在，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，與口干的相關(guān)性大，與臨床疾病活動(dòng)度和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無明顯相關(guān)。

干燥綜合征疲勞的相關(guān)癥狀

1 疲勞與焦慮、抑郁

PSS患者的焦慮和抑郁情緒也很常見。Cui[8]等人納入160例PSS患者和170例健康對(duì)照者，分別對(duì)自我管理的問卷、醫(yī)院焦慮和抑郁量表等進(jìn)行了檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)33.8%的PSS患者有焦慮癥，而36.9%的患者有抑郁癥，這明顯高于對(duì)照組。疲勞和焦慮/抑郁之間存在顯著相關(guān)性。很多研究也發(fā)現(xiàn)類似規(guī)律[9-10]。因此，風(fēng)濕病醫(yī)生在管理PSS患者時(shí)應(yīng)注意潛在的精神合并癥，并為患者提供心理健康指導(dǎo)。

2 疲勞與生活質(zhì)量、睡眠障礙

研究發(fā)現(xiàn)疲勞是降低生活質(zhì)量的主要因素，會(huì)導(dǎo)致更多的焦慮和睡眠障礙[11]。如Haldorsen[12]等人發(fā)現(xiàn)PSS疲勞導(dǎo)致健康相關(guān)的生活質(zhì)量大大降低。又如Cui[13]等人針對(duì)185例PSS和與168例健康對(duì)照進(jìn)行了生活質(zhì)量（QoL）調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PSS患者QoL評(píng)分明顯低于健康對(duì)照者，特別是在身體功能方面的得分，這為疾病管理和治療決策提供有價(jià)值的線索。疲勞也可誘發(fā)睡眠障礙，如嗜睡。Theander[14]等人研究PSS中疲勞和嗜睡的患病率，并分析預(yù)測睡眠干擾因素，研究發(fā)現(xiàn)伴有疲勞的PSS不僅存在睡眠障礙，而且每晚的肌肉骨骼疼痛會(huì)顯著加重疲勞。此外，Usmani[15]等人選取28例PSS患者和18例健康受試者，進(jìn)行了多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，探討嗜睡和疲勞之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PSS患者的疲勞，嗜睡以及入睡潛伏期顯著大于對(duì)照組，PSS患者發(fā)生阻塞性呼吸暫停和呼吸不足的頻率是正常人的兩倍。可見疲勞不僅降低了患者的生活質(zhì)量，還誘發(fā)睡眠障礙，尤其可引起睡眠中的呼吸異常，值得臨床關(guān)注。

3 疲勞與疼痛

疲勞是影響PSS生活質(zhì)量的主要因素，由于疲勞與疼痛等其他因素相關(guān)，KL[16]等人為了研究疲勞的相關(guān)因素，納入608例PSS注冊(cè)患者，采集與疲勞相關(guān)的變量，使用多元回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)疼痛、抑郁和嗜睡與疲勞密切相關(guān)。另一個(gè)研究調(diào)查PSS患者疲勞嚴(yán)重程度與其他臨床癥狀之間的關(guān)系，分析了257例PSS患者，以ESSPRI評(píng)估疾病活動(dòng)度，以EQ-5D問卷評(píng)估生活質(zhì)量，多元線性回歸分析每個(gè)變量對(duì)疲勞嚴(yán)重程度的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)疲勞與疼痛、口干和生活質(zhì)量相關(guān)[17]?？梢娐愿稍?、疲勞、疼痛在PSS患者中很常見，這些現(xiàn)象相互影響，并對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響。

干燥綜合征疲勞的發(fā)病機(jī)制

1 疲勞與腎小管性酸中毒

遠(yuǎn)端腎小管性酸中毒（dRTA）是PSS的眾所周知的并發(fā)癥。dRTA被分類為完整或不完整兩類，完全的dRTA被定義為尿pH＞ 5.3的非陰離子間隙代謝性酸中毒；不完全的dRTA患者血清碳酸氫鹽水平維持在正常范圍內(nèi)，但在酸負(fù)荷后無法酸化尿液。dRTA導(dǎo)致在腎集合管的細(xì)胞分泌氫離子故障，如果分泌的嚴(yán)重受損，包括鉀在內(nèi)的其他陽離子的分泌就會(huì)增加，以保持電子中性。這就解釋了為什么dRTA經(jīng)常由于腎鉀丟失而伴有低血鉀癥，加重疲倦，甚至可能導(dǎo)致低血鉀性癱瘓，檸檬酸鉀治療可以預(yù)防這些并發(fā)癥[18]。

2 疲勞與IL-1和神經(jīng)肽分泌素-1

大量研究發(fā)現(xiàn)了IL-1在免疫系統(tǒng)中的許多作用，IL-1通過控制全身或局部免疫反應(yīng)并維持靶標(biāo)上皮細(xì)胞的存活和粘膜防御作用，在PSS的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。抑制IL-1的致病功能可能有益于治療PSS[19]。Norheim[20]等人納入26例PSS患者參加雙盲、安慰劑對(duì)照的平行組研究。患者隨機(jī)接受IL-1受體拮抗劑（阿那白滯素）或安慰劑治療4周，疲勞評(píng)估采用疲勞視覺模擬量表（fVAS）和疲勞嚴(yán)重程度量表。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療4周后，兩組的疲勞評(píng)分與治療前相比無顯著性差異，并未發(fā)現(xiàn)PSS的疲勞明顯減輕。事后以疲勞降低了50%作為終點(diǎn)分析，服用阿那白滯素的患者明顯多于安慰劑的患者，推測IL-1抑制劑對(duì)PSS患者疲勞有作用。此外有研究進(jìn)一步從IL-1β和神經(jīng)肽分泌素-1（Hcrt1）研究疲勞的機(jī)制，抽取49例PSS患者的腦脊髓液，測量 Hcrt1、IL-1Ra、IL-1RII、IL-6和S100B蛋白，通過fVAS進(jìn)行疲勞評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)疲勞的機(jī)制可能與幾個(gè)IL-1β相關(guān)分子構(gòu)成的功能網(wǎng)絡(luò)有關(guān)，Hcrt1似乎也參與了疲勞的產(chǎn)生，但不是通過IL-1途徑[21]。上述研究提示疲勞與IL-1和Hcrt1可能相關(guān)，但還需要進(jìn)一步研究以確證。

3 疲勞與熱休克蛋白

熱休克蛋白（Heat shock protein，HSP）是高度保守的蛋白，在氧化應(yīng)激和其他各種細(xì)胞應(yīng)激條件下發(fā)揮重要的保護(hù)功能。一些HSP因其在蛋白質(zhì)折疊中的作用而聞名，它們?cè)谄渲谐洚?dāng)分子伴侶；其他HSP在細(xì)胞應(yīng)激時(shí)被誘導(dǎo)并從細(xì)胞中釋放出來，這些細(xì)胞外HSP參與細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[22]。當(dāng)免疫系統(tǒng)激活后，就會(huì)產(chǎn)生HSP以保護(hù)細(xì)胞。一些細(xì)胞外HSP可以識(shí)別大腦中的細(xì)胞靶標(biāo)，推測疲勞可能是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞通過特定的HSP信號(hào)傳導(dǎo)而產(chǎn)生的。為此Bardsen[23]等人選擇了20例高疲勞和20例低疲勞PSS患者，用fVAS評(píng)估疲勞，測量血漿中HSP32、HSP60、HSP72和HSP90的濃度，以確定是否與疲勞程度有關(guān)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高疲勞患者的血漿HSP90濃度明顯高于低疲勞患者，而HSP72濃度高于低疲勞患者。兩組間的HSP32和HSP60沒有差異。另有研究發(fā)現(xiàn)PSS患者中抗HSP60和HSP65抗體的水平低于正常受試者[24]。這些研究提示HSP與疲勞有密切聯(lián)系，這支持由細(xì)胞防御機(jī)制產(chǎn)生疲勞的假設(shè)。

4 疲勞與脫氫表雄酮

研究發(fā)現(xiàn)PSS與低性激素水平有關(guān)，低雄激素的口干和低雌激素的眼干有關(guān)[25]。低性激素水平是否與疲勞有關(guān)？Hartkamp[26]等人選取60例PSS患者和60例健康對(duì)照者，比較兩組血清DHEAS水平、疲勞、情緒，心理健康等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照相比，患者血清DHEAS水平更低，但與疲勞無關(guān)。此外，PSS患者的疲勞能否從DHEA替代補(bǔ)充中受益呢？Porola[27]等人選擇了107例患者進(jìn)行多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，以疲勞為主要結(jié)局指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用50mg DHEA替代治療并不能比安慰劑更好地改善疲勞。這可能與DHEA的激素性質(zhì)及PSS內(nèi)分泌組織特異性類固醇轉(zhuǎn)化功能缺陷有關(guān)[28]。提示DHEA對(duì)于改善PSS患者的疲勞臨床價(jià)值小，治療應(yīng)針對(duì)DHEA以外的其他因素（心理干預(yù)或免疫調(diào)節(jié)）進(jìn)行干預(yù)。

5 疲勞與遺傳機(jī)制

最近的研究表明，遺傳機(jī)制可能與疲勞的表達(dá)有關(guān)。 如Norheim[29]等人調(diào)查了高和低疲勞的PSS患者中的單核苷酸多態(tài)性（SNP）變異，研究者選擇了12個(gè)基因中的85個(gè)SNP，對(duì)207例PSS患者和376例健康對(duì)照者進(jìn)行了基因分型，結(jié)果檢測到SLC25A40中一個(gè)SNP和PKN1中兩個(gè)SNP與PSS相關(guān)；與對(duì)照相比，高疲勞與SLC25A40的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)，另有PKN1中的一個(gè)SNP在PSS高疲勞與低疲勞間差異顯著，提示候選基因遺傳變異與疲勞之間的關(guān)聯(lián)趨勢。此外研究者還調(diào)查了全血的DNA甲基化譜是否與PSS患者的疲勞有關(guān)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在患有高疲勞或低疲勞的PSS患者中，涉及免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)和炎癥的某些基因甲基化程度不同，提示表觀遺傳也參與了PSS疲勞的調(diào)節(jié)機(jī)制[30]。

干燥綜合征疲勞的治療進(jìn)展

PSS患者將疲勞視為最重要的癥狀之一，也是最難應(yīng)對(duì)的癥狀，而且很少有解決這種衰弱癥狀的方法。目前有希望的藥理學(xué)治療方法分為兩種：非生物療法和生物療法。

1 非生物療法

如羥氯喹廣泛用于患有腺體外表現(xiàn)（例如疲勞，關(guān)節(jié)痛，關(guān)節(jié)炎）的PSS患者，但是，支持其治療此類癥狀功效的證據(jù)很少[31]。有研究顯示糖皮質(zhì)激素聯(lián)合強(qiáng)氯喹或聯(lián)合艾拉莫德可明顯降低紅細(xì)胞沉降率 （ESR）、類風(fēng)濕因子水平 （RF）、免疫球蛋白G（IgG）、外周血 CD19+CD27+B細(xì)胞百分率、ESSPRI評(píng)分、ESSDAI評(píng)分，增加Schirmeri試驗(yàn)值及唾液流率[32]，但對(duì)于改善疲勞癥狀缺乏數(shù)據(jù)支持。羅采南[33]等人曾納入73例PSS患者，分別為對(duì)照組27例和觀察組46例，對(duì)照組患者采用糖皮質(zhì)激素+羥氯喹治療，觀察組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予艾拉莫德片25 mg，2次/d，口服；2組療程均＞6個(gè)月。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組疼痛評(píng)分、ESSPRI、球蛋白、IgG、IgA、血沉均低于治療前（P＜0.05），但2組干燥評(píng)分、疲勞評(píng)分及ESSDAI與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。另外使用抗病毒藥齊多夫定，250 mg，一日二次，疲勞VAS可以改善，但僅納入了7例患者[34]。相反，脫氫表雄酮[27]、γ-亞麻酸[35]、多西環(huán)素[36]已在PSS的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提示沒有作用。

2 生物療法

以前曾在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎獲得成功治療的生物制劑，如TNFα拮抗劑（依那西普）、IL-1受體拮抗劑（阿那白滯素），抑制IL-6受體抑制劑（托珠單抗）和抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）在PSS的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，未能達(dá)到主要結(jié)果[37]。Bowman，S. J.[38]等人也曾進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)。試驗(yàn)組為靜脈輸入利妥昔單抗，對(duì)照組為靜脈輸入生理鹽水，試驗(yàn)結(jié)果證明利妥昔單抗在改善口干、眼干、疲勞、生活質(zhì)量等方面并無明顯優(yōu)勢。而在Alunno.A.[39]等人的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)RTX能夠消耗腺IL-17（+）CD3（+）CD4（-）CD8（-）雙陰性（DN）和 CD4（+）Th17細(xì)胞以及循環(huán)中的IL-17（+）DN T細(xì)胞，而白介素（IL）-17和IL-17的細(xì)胞是在原發(fā)性干燥綜合征（PSS）的發(fā)病機(jī)理中起關(guān)鍵作用。結(jié)果證明了利妥昔單抗是能夠通過抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17來達(dá)到治療的目的。所以目前利妥昔單抗是否能有效治療PSS仍是值得探究。而目前已經(jīng)分別獲準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和狼瘡，阻斷T細(xì)胞活化的阿巴西普和B細(xì)胞活化因子的貝利木單抗以及利妥昔單抗和貝利木單抗的聯(lián)合治療方案有望緩解PSS特有的癥狀，但仍需等待來自大型對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)[40]。近年來間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）因其具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用，已成為一種治療自身免疫性疾病新方法[41]。大量實(shí)驗(yàn)研究表明MSCs 具有調(diào)節(jié)B細(xì)胞、T細(xì)胞免疫功能，抑制致炎細(xì)胞因子分泌、自然殺傷（NK）細(xì)胞增殖等特點(diǎn)，可起到抗炎、減弱移植排斥反應(yīng)及抑制自身免疫疾病等作用[42]。Sisto，M[43]等人研究發(fā)現(xiàn)IL-17和IL-22在PSS原代人涎腺上皮細(xì)胞（sgec）的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（emt）過程中具有潛在的價(jià)值，其中就包括可以引導(dǎo)原代人涎腺上皮細(xì)胞（sgec）分化向間充質(zhì)細(xì)胞類型轉(zhuǎn)變。Lin，X[44]等人發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IL-10的 breg 細(xì)胞可以抑制效應(yīng)T淋巴濾泡輔助細(xì)胞（tfh）細(xì)胞，而PSS的發(fā)生發(fā)展正與tfh數(shù)量的增加有關(guān)。而毛祥娣[45]等人通過構(gòu)建ID3小鼠及骨髓來源的間充質(zhì)干細(xì)胞（BMMSCs）細(xì)胞（分別從在體和離體水平檢測），證實(shí)缺失ID3可增強(qiáng)BMMSCs對(duì)T細(xì)胞增殖和Th1細(xì)胞分化的免疫抑制作用，從而證明了ID3缺失可改善間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)PSS的治療效果。目前還有學(xué)者從生理性脫落的乳牙牙髓組織分離提取出脫落乳牙干細(xì)胞（SHED），一種胚胎神經(jīng)嵴來源的間充質(zhì)干細(xì)胞，具有卓越的免疫調(diào)節(jié)功能，而程序性死亡蛋白1（PD-1）是機(jī)體重要免疫抑制性受體，在SHED表面呈獨(dú)特的持續(xù)性表達(dá)，決定其干細(xì)胞性能，結(jié)果余思等人通過研究證明SHED可以通過PD-1介導(dǎo)促進(jìn)Treg分化治療PSS[46]。祁荊荊[47]等人通過對(duì)小鼠頜下腺注射間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）發(fā)現(xiàn)唾液流量明顯增加，且頜下腺浸潤淋巴細(xì)胞明顯減少，頜下腺細(xì)胞凋亡也明顯減少。從而證明了頜下腺局部注射MSCs可以治療PSS，其機(jī)制在于抑制頜下腺細(xì)胞凋亡和減少淋巴細(xì)胞浸潤，其為臨床應(yīng)用MSCs治療干燥綜合征提供了有力依據(jù)。也有報(bào)道提出：迄今為止，有氧運(yùn)動(dòng)似乎可以有效減輕 PSS 的疲勞[48，49]。Wouters，E.J.M.[50]等人提出體育鍛煉和對(duì)體育鍛煉的認(rèn)知會(huì)影響疲勞。他們認(rèn)為較低的體力活動(dòng)和對(duì)身體過度關(guān)注與PSS的疲勞有關(guān)。有關(guān)中醫(yī)方面，Wu，GL[51]等人認(rèn)為滋陰補(bǔ)氣活血中藥可通過調(diào)節(jié)Th1 / Th2的免疫平衡來減輕PSS的疾病活性。所有這些干預(yù)措施，無論是否是藥理學(xué)，都需要在高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行測試。

小 結(jié)

綜上所述，疲勞在PSS患者中非常常見，常與抑郁、焦慮、疼痛、嗜睡相互影響，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量。疲勞的發(fā)生機(jī)制與腎小管性酸中毒、熱休克蛋白和遺傳較為明確，IL-1、Hcrt1和DHEA還需進(jìn)一步驗(yàn)證。無論是生物療法和非生物療法對(duì)疲勞的改善均缺乏有力的循證依據(jù)，只有有氧運(yùn)動(dòng)有一定的減輕疲勞作用。