余姝,王強,鄧偉,何宗嶺,羅微,胡雅嵐,李濤

雙相障礙(BD)和重性抑郁障礙(MDD)是精神科臨床常見的情感障礙,以顯著而持久的情感或心境改變?yōu)橹饕R床特征,且常伴有相應(yīng)的認(rèn)知或行為改變[1]。經(jīng)本中心倫理委員會批準(zhǔn),本研究采用劍橋神經(jīng)心理成套測試(CANTAB)評估并分析BD抑郁發(fā)作(BD-M)和MDD患者認(rèn)知功能損害的差異。

1 對象和方法

1.1 對象 患者組為2014年5月至2017年10月在本中心住院治療的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)BD和MDD診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～55歲；漢族；小學(xué)畢業(yè)以上文化,可理解神經(jīng)心理測驗內(nèi)容；入組者對本研究知情同意簽署知情同意書。排除患有腦器質(zhì)性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及嚴(yán)重的內(nèi)分泌或代謝性疾病者；伴有其他DSM-Ⅳ軸Ⅰ、軸Ⅱ疾病者；檢查不合作或不能有效完成測驗者；色盲或色弱、口吃、耳聾及智能障礙者。健康對照(NC)者為同期通過廣告從成都市5城區(qū)招募的志愿者,納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～55歲；漢族,小學(xué)畢業(yè)以上文化；社會功能完好(能正常上班、上學(xué)、非病退),具有完全行為能力、責(zé)任能力；自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有DSM-Ⅳ軸Ⅰ、Ⅱ的任何疾病；曾服用過抗精神病藥、抗抑郁藥、酒精或苯二氮卓類藥物濫用、使用其他影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物者；患有精神疾病史及兩系三代精神疾病家族史陽性者；患有任何的腦器質(zhì)性疾病如腦腫瘤或癲癇、軀體疾病如糖尿病、高血壓等者；患有色盲、色弱、口吃、耳聾及智能障礙者；妊娠者或有頭顱外傷史。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集入組者人口學(xué)及臨床資料(包括家族史資料、發(fā)作次數(shù)、首次發(fā)病年齡、病程、平均單次發(fā)作持續(xù)時間)；采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)-17項對患者進(jìn)行抑郁癥狀嚴(yán)重程度評估,包括焦慮/軀體化、體質(zhì)量、認(rèn)知障礙、遲緩、睡眠障礙5個維度；總分≤7分為正常,8～17分為輕度抑郁,18～24分為中度抑郁,>24分為重度抑郁。

1.2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件；符合正態(tài)分布、方差齊性的數(shù)據(jù)采用方差分析；參數(shù)檢驗對人口統(tǒng)計學(xué)特征(年齡、受教育年限)采用多組獨立樣本的Kruskal-WallisH檢驗進(jìn)行組間比較,分類變量資料采用卡方檢驗,非正態(tài)分布資料的比較采用獨立樣本比較的秩和檢驗。采用偏相關(guān)檢驗分析臨床變量與認(rèn)知變量之間相關(guān)性。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義,多重校正采用Bonferroni法。

2 結(jié)果

2.1 各組一般情況比較 按標(biāo)準(zhǔn)共納入MDD患者(MDD組)137例,BD-M患者(BD-M組)80例,NC組90人。3組間性別、年齡和受教育年限比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與BD組相比,MDD組病程短,首次發(fā)病年齡大,每次抑郁發(fā)作持續(xù)時間長,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)。見表1。

2.2 各組認(rèn)知功能評分比較 ①PRM：NC組即刻階段平均正確潛伏期、延遲正確率明顯優(yōu)于MDD組及BD-M組,兩患者組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；NC組和MDD組的即刻正確率明顯優(yōu)于BD-M組,NC組和MDD組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；延遲平均正確潛伏期NC組明顯優(yōu)于兩患者組,MDD組明顯優(yōu)于BD-M組(P均<0.05)。②RVP：平均潛伏期NC組最優(yōu),MDD組次之,BD-M組最差；測試的信息偵測靈敏度A'、正確率、錯誤率指標(biāo)中,NC組均優(yōu)于MDD組和BD-M組(P均<0.05),兩患者組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。③IED：完成階段數(shù)、規(guī)則內(nèi)轉(zhuǎn)換能力錯誤數(shù)、注意靈活性階段錯誤數(shù)均為NC組最優(yōu),MDD組次之,BD-M組最差(P均<0.05)；完成階段總錯誤數(shù)(已校正)3組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。④SWM：組間搜索錯誤數(shù)NC組最優(yōu),MDD組次之,BD-M組最差。組內(nèi)搜索錯誤數(shù)NC組和MDD組明顯優(yōu)于BD-M組(P均<0.05),NC組和MDD組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；策略運用分、雙重錯誤數(shù)指標(biāo)3組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

2.3 患者認(rèn)知功能評分與HAMD評分的相關(guān)性分析 采用偏相關(guān)分析方法,MDD組HAMD中認(rèn)知障礙因子分與PRM平均正確潛伏期(即刻)呈正相關(guān)(r=0.223,P=0.028),與PRM平均正確潛伏期(延遲)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.285,P=0.005),體質(zhì)量因子分與RVP總錯誤數(shù)呈正相關(guān)(r=0.244,P=0.034),阻滯因子分與PRM測試的即刻正確率呈負(fù)相關(guān)(r=-0.210,P=0.039)。BD-M組HAMD阻滯因子分與SWM組內(nèi)搜索錯誤呈正相關(guān)(r=0.262,P=0.023),睡眠障礙因子分與RVP總錯誤數(shù)呈正相關(guān)(r=0.254,P=0.027)；采用Bonferroni多重檢驗校正后,HAMD總分及因子分與各認(rèn)知功能指標(biāo)無相關(guān)。

表1 各組一般情況比較

表2 各組的認(rèn)知功能測驗結(jié)果比較比較

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)BD-M和MDD患者在記憶、注意、執(zhí)行功能及空間工作能力等維度認(rèn)知功能整體上都差于NC組,提示患者的視覺記憶功能、持續(xù)注意力、注意的靈活性、尋找新規(guī)律的能力、工作記憶等認(rèn)知功能維度均存在缺陷,且BD-M組在記憶、注意、執(zhí)行功能及空間工作記憶維度的損害程度均高于MDD組。目前對BD-M及MDD患者的影像學(xué)研究[2]發(fā)現(xiàn),較之健康對照者,它們存在大腦結(jié)構(gòu)的改變,部位集中在背外側(cè)前額葉、顳葉、扣帶回、海馬等邊緣環(huán)路的重要區(qū)域,而這些區(qū)域與記憶、注意、執(zhí)行功能等高級認(rèn)知功能密切相關(guān),可能是導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的病理基礎(chǔ)[3]。

本研究中,執(zhí)行功能維度,BD-M組規(guī)則內(nèi)轉(zhuǎn)換能力測試差于MDD組,這反映了BD-M患者在逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)能力方面存在更嚴(yán)重的執(zhí)行功能損害；注意靈活性測試方面,BD-M組注意的靈活性較MDD組差。這些結(jié)果與其他在BD患者工作記憶、學(xué)習(xí)、言語流暢性等認(rèn)知領(lǐng)域已報道[4-5]的結(jié)果一致。相關(guān)研究[6]提出,BD患者神經(jīng)發(fā)育因素在其發(fā)病機(jī)制中起了重要作用,在首次疾病發(fā)作時就已經(jīng)表現(xiàn)出較嚴(yán)重的執(zhí)行功能和工作記憶等方面的認(rèn)知功能損害,包括注意、精神運動速度、學(xué)習(xí)記憶等多個方面;提示這些患者可能存在額葉功能受損。目前采用彌散張量成像(DTI)對單雙相抑郁患者在體神經(jīng)纖維的研究[7]也發(fā)現(xiàn)BD患者腦神經(jīng)環(huán)路損害較單相抑郁更明顯,且支持扣帶回和與之相關(guān)的纖維連接區(qū)域如紋狀體、胼胝體、海馬、杏仁核、眶額皮質(zhì)等有可能作為早期鑒別BD的生物學(xué)標(biāo)志之一。以上都說明神經(jīng)認(rèn)知功能損害是BD的一種潛在的內(nèi)表型。

本研究發(fā)現(xiàn)HAMD總分及因子分與各認(rèn)知功能測試指標(biāo)均無顯著相關(guān),說明認(rèn)知功能的損傷跟抑郁癥狀沒有統(tǒng)計學(xué)的相關(guān)意義。Bearden 等[8]對MDD及BD進(jìn)行研究也發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能與抑郁的嚴(yán)重程度沒有關(guān)系,所以推測兩者的認(rèn)知功能損害與患者本身大腦病變尤其是顳葉的病變有關(guān),與臨床狀態(tài)無關(guān)。提示這些認(rèn)知功能的損害可能是獨立于抑郁癥狀存在的,是一種特質(zhì)性的而非狀態(tài)性的指標(biāo)。

綜合而言,神經(jīng)認(rèn)知功能損害是BD-M和MDD的共同病理特征之一,在多個維度均存在損害,這種損害并不與臨床癥狀存在關(guān)聯(lián),符合Gottesman的內(nèi)表型的定義特征[9]。雖然在損傷維度不能區(qū)分雙相抑郁和重性抑郁,但不同認(rèn)知維度損傷的程度卻存在較為一致的差別——BD的神經(jīng)認(rèn)知損害都較重。在DSM-5的框架體系中,有矯正疾病按類別劃分的趨勢,一定程度體現(xiàn)維度定義診斷標(biāo)準(zhǔn)的趨勢。將抑郁到雙相作為一個連續(xù)的譜系來觀察,本研究發(fā)現(xiàn)從正常組到BD組,認(rèn)知功能損害逐漸加重,幾乎所有測試項目中都表現(xiàn)為MDD介于正常對照組和BD組之間。這也提示從MDD到BD支持一個連續(xù)的認(rèn)知缺陷模型。

臨床異質(zhì)性是精神疾病中普遍存在的現(xiàn)象,在臨床表現(xiàn)上,盡管BD和MDD綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)完全一樣,曾經(jīng)在治療上也不加區(qū)分的使用抗抑郁劑治療。但近年對這種現(xiàn)象已經(jīng)予以糾正,如STEP-BD[10]項目發(fā)現(xiàn)BD和MDD在治療上存在較大差異,對抗抑郁劑的反應(yīng)也有很大差別,說明僅僅從臨床表現(xiàn)診斷和治療雙相抑郁與重性抑郁是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的,需要研究更為本質(zhì)的病理機(jī)制的聯(lián)系和差別。神經(jīng)認(rèn)知功能相對于臨床表現(xiàn)可能更具有這種本質(zhì)病理生理損害的特點,對于臨床鑒別診斷和深入的病因?qū)W研究都具有重要的意義。

本研究存在的局限性是沒有涉及隨訪的研究,無法預(yù)測BD-M與MDD認(rèn)知功能的長期變化。另外,以后可以考慮將其一級親屬同時納入,并將神經(jīng)認(rèn)知功能與神經(jīng)影像結(jié)合起來進(jìn)一步研究。