柴學(xué),薛晨,張榮榮,李宗鴻,王曉,黃清玲,肖朝勇,謝世平

單相抑郁障礙(UD)和雙相抑郁障礙(BD)患者抑郁發(fā)作的臨床表現(xiàn)相似,研究發(fā)現(xiàn)約有半數(shù)以上的BD患者曾被誤診為UD,平均誤診時間長達(dá)7.5～9.8年,從而導(dǎo)致治療不當(dāng)及愈后不良[1-2]。 盡管兩者臨床表現(xiàn)相似,但治療方案不同,早期正確診斷與預(yù)后關(guān)系密切,因此明確診斷UD或BD是恰當(dāng)治療的關(guān)鍵。血氧水平依賴功能MRI(BOLD-fMRI)成像可直接觀察體內(nèi)受激活的腦區(qū)及其激活的程度,有助于UD、BD的鑒別診斷[3-4]。局部一致性(regional homogeneity,ReHo)能反映自發(fā)性腦部活動的區(qū)域同步性,即靜息態(tài)fMRI的局部特征[4],ReHo值增高或降低均提示該腦區(qū)神經(jīng)元活動同步一致性或協(xié)調(diào)性異常[5]。本研究用靜息態(tài)fMRI結(jié)合ReHo方法分析首發(fā)UD、BD患者腦功能改變差異,以期找到鑒別兩種疾病的生物學(xué)標(biāo)記方法。

1 對象和方法

1.1 對象

1.1.1 UD組 選取2018年3月至2019年4月本院UD患者32例,其中男、女各16例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第4版(DSM-Ⅳ)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn),未合并其他軸Ⅰ或軸Ⅱ診斷；②首次發(fā)病,病程1～96個月,平均(18.5±22.9)個月；③未服用藥物、未治療；④17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD-17)≥17分；⑤右利手；⑥年齡14～45歲,平均(26.2±6.9)歲。

1.1.2 BD組 選取2018年3月至2019年4月本院BD患者26例，其中男10例、女16例。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合DSM-Ⅳ抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn),并且未合并其他軸Ⅰ或軸Ⅱ診斷；②首次發(fā)病,病程2～72個月,平均(25.0±20.6)個月；③未服用藥物、未治療；④HAMD-17≥17分；⑤右利手；⑥年齡14～45歲,平均(22.7±5.6)歲。

入組患者排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他精神障礙或精神發(fā)育遲滯者；②腦器質(zhì)性疾病史、電休克治療史或患有其他嚴(yán)重的軀體疾??；③酒精及物質(zhì)濫用史；④懷孕及哺乳期婦女；⑤任何MRI的禁忌情況。

1.1.3 正常對照組 選擇同期30名,其在年齡、性別與受教育年限與患者組相互匹配。入組標(biāo)準(zhǔn)：①無DSM-Ⅳ診斷的精神障礙疾?。虎贖AMD-17<7分；③無精神性疾病病史及家族史；④右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：有一級親屬被診斷過精神疾病或存在精神疾病治療史,其他與患者組排除標(biāo)準(zhǔn)相同。

本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),并獲得所有受試者或家屬的書面知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床認(rèn)知功能評估 本研究選用認(rèn)知MATRICS共識認(rèn)知成套測試(MCCB)對受試者行認(rèn)知功能評估。主要包括①執(zhí)行功能：符號編碼測試、連線測試、及語義流暢性；②詞語記憶和學(xué)習(xí)：霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)；③工作記憶：空間廣度測驗(yàn)；④推理和問題解決能力：迷宮測驗(yàn)；⑤視覺學(xué)習(xí)與記憶：簡易視覺空間記憶測驗(yàn)；⑥社會認(rèn)知：情緒管理；⑦注意/警覺持續(xù)操作測驗(yàn)-相同配對7項(xiàng)認(rèn)知功能。

1.2.2 fMRI數(shù)據(jù)采集及處理 由本院影像科SIEMENSTRIO 3.0MRI掃描系統(tǒng)。掃描前囑被試者在掃描時保持清醒、閉眼、平靜呼吸,盡量保持頭不動。采用梯度回波-回波平面成像(GRE-EPI)序列,掃描參數(shù)如下：TR=2 500 ms,TE=30 ms,FOV=224 mm×224 mm,Matrix=64×64,翻轉(zhuǎn)角90°,共37層,層厚3.5 mm,時間點(diǎn):147個。 數(shù)據(jù)處理步驟：所有的數(shù)據(jù)都是在MATLAB平臺,基于SPM8軟件的DPABI軟件包上進(jìn)行預(yù)處理。主要步驟：①格式轉(zhuǎn)換；②去除前5個時間點(diǎn),剩下的142個時間點(diǎn)進(jìn)行處理；③時間層面矯正；④頭動校正,去除水平移動>2.5 mm和旋轉(zhuǎn)移動>2.50的被試并且剔除FD>0.5的被試(剔除受試者個數(shù)為0)；⑤回歸協(xié)變量,去除白質(zhì)、腦脊液及全腦信號的影響；⑥分割及空間標(biāo)準(zhǔn)化；⑦去線性漂移；⑧低頻濾波(0.01～0.08 Hz)。

1.2.3 ReHo計(jì)算 采用非平滑預(yù)處理數(shù)據(jù),通過肯德爾相關(guān)系數(shù)計(jì)算ReHo,基于體素計(jì)算給定體素的時間序列與其相鄰的26個體素的時間序列變化的同步,每個受試者得到一個ReHo圖。將每個受試的ReHo圖除以全腦平均ReHo值得到標(biāo)準(zhǔn)化ReHo圖。最后采用4 mm×4 mm×4 mm高斯平滑核平滑得到smReHo圖用于之后的統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ①采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。性別資料采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)量資料采用單因素方差和雙樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較。結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。②采用基于MATLAB的DPABI軟件對影像學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。應(yīng)用方差分析比較3組之間ReHo值的差異,對有差異的腦區(qū)進(jìn)行兩組之間對比。在統(tǒng)計(jì)過程中,將受試者的年齡、性別、受教育程度及灰質(zhì)體積作為協(xié)變量。多重比較矯正采用置換檢驗(yàn)(1000次置換),在無閾值簇群增強(qiáng)(threshold-free cluster enhancement;TFCE)基礎(chǔ)上進(jìn)行族錯誤率校正(family wise error correction;FWE)校正。方差分析采用TFCE-FWE未校正的結(jié)果,P<0.05,團(tuán)塊數(shù)量>200(團(tuán)塊大小>5400)。雙樣本校正方法采用TFCE-FWE矯正,P<0.05,團(tuán)塊數(shù)量>30(團(tuán)塊大小>810)。最后將2組之間的差異腦區(qū)的ReHo均值改變與認(rèn)知功能量表進(jìn)行Pearson相關(guān)分析,結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)資料及認(rèn)知量表比較

在去除年齡、性別及受教育程度的影響后,迷宮測驗(yàn)、語義流暢性測驗(yàn)及注意/警覺持續(xù)操作測驗(yàn)-相同配對量表3組之間有顯著差異。與正常對照組相比,UD組的迷宮測驗(yàn)和語義流暢性測驗(yàn)指標(biāo)較正常對照組顯著降低,而BD組連線測驗(yàn)、符號編碼測試、迷宮測驗(yàn)及注意/警覺持續(xù)操作測驗(yàn)-相同配對測驗(yàn)指標(biāo)較正常對照組顯著降低。見表1。

2.2 3組ReHo指標(biāo)的比較

方差分析結(jié)果顯示,右側(cè)小腦后葉、左側(cè)顳下回、左側(cè)額中回、左側(cè)頂上小葉、左側(cè)中央前回及雙側(cè)頂下小葉的ReHo指標(biāo)有顯著差異(TFCE-FWE未矯正,P<0.05,團(tuán)塊數(shù)量>200)。見圖1。與正常對照組相比,UD組在左側(cè)頂上小葉及左側(cè)頂下小葉的ReHo值增加,而BD組與正常對照組無顯著差異。但與UD組對比顯示,BD組在左側(cè)中央前回ReHo值增加(TFCE-FWE矯正,P<0.05,團(tuán)塊數(shù)量>30)。見圖2,見表2。

表1 3組一般臨床資料及MCCB比較(例數(shù)

表2 3組ReHo值差異腦區(qū)分布

圖1 3組間ReHo值存在差異的腦區(qū)

圖2 兩組間ReHo值存在差異的腦區(qū)

2.3 相關(guān)分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,UD組和BD組ReHo改變與認(rèn)知量表無顯著相關(guān)性(P>0.05)。

3 討論

既往研究[6]表明BD、UD患者均存在不同程度的認(rèn)知功能損害,而兩者的病因復(fù)雜,臨床表現(xiàn)不典型,并且治療方案完全不同,因此早期識別及診斷至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示去除年齡、性別及受教育程度的影響后,與正常對照組相比較,UD及BD的認(rèn)知功能比正常對照組均有不同程度下降。在推理和問題解決能力、語義流暢性方面,UD及BD患者均下降,但是UD患者推理和問題解決能力較BD下降更明顯。而BD與正常對照相比,在執(zhí)行功能和注意功能都較正常對照顯著下降,而UD與正常對照在部分執(zhí)行功能上有差異,這與既往研究[7-8]發(fā)現(xiàn)BD患者的執(zhí)行功能損害更嚴(yán)重相一致。但在詞語/視覺記憶和學(xué)習(xí)、工作記憶及社會認(rèn)知方面,BD組及UD組與正常對照均無明顯差異,分析原因可能是本研究患者病例均是首發(fā),患者癥狀較輕,在涉及社會工作方面認(rèn)知功能下降不顯著,今后將繼續(xù)隨訪。

本研究結(jié)果顯示BD、UD患者異常腦區(qū)主要分布右側(cè)小腦后葉、左側(cè)顳下回、左側(cè)額中回、左側(cè)頂上小葉、左側(cè)中央前回及雙側(cè)頂下小葉,這與以往孫等[9]研究首發(fā)抑郁癥的局部一致性改變結(jié)果具有很高的相似性。Veiel[10]研究表明抑郁障礙患者的認(rèn)知功能損害為大腦功能的全面損害,尤其是對額葉、顳葉及頂葉功能的損害。額葉損害主要表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙,其中前額葉與注意功能的關(guān)系最為密切。顳葉損害主要表現(xiàn)為記憶障礙,內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)尤其是海馬結(jié)構(gòu)與記憶的關(guān)系密切。頂葉功能廣泛,頂葉損害主要表現(xiàn)為注意功能、感覺及言語整合、空間定位功能受損[ 2、11]。

本研究中與正常對照組相比,UD組在左側(cè)頂上小葉及左側(cè)頂下小葉的ReHo值增加。既往Mayberg等[12]研究發(fā)現(xiàn)抑郁障礙患者頂下小葉代謝降低。頂下小葉作為默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分,默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)主要負(fù)責(zé)大腦監(jiān)測內(nèi)外環(huán)境、自我內(nèi)省、提取情景記憶、情緒加工、維持覺知等功能。頂上小葉及頂下小葉也是頂葉的一部分,頂葉及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的損傷,可能損害情緒、語言、記憶、注意等功能,這也符合本研究中UD患者的臨床癥狀及語義流暢性的顯著下降的表現(xiàn)。BD患者與正常對照組的局部一致性沒有顯著差異,這可能是因?yàn)楸狙芯恐械牟捎玫膰?yán)格的校正方法出現(xiàn)假陽性結(jié)果的概率較小,以及首發(fā)患者病程短未服藥,患者異質(zhì)性的原因。

本研究發(fā)現(xiàn),與UD組對比,BD組在左側(cè)中央前回ReHo值增加。中央前回屬于皮質(zhì)運(yùn)動區(qū),參與本體運(yùn)動和位置感覺的神經(jīng)沖動,與執(zhí)行功能密切相關(guān),這也預(yù)示BD患者的執(zhí)行功能比UD患者的執(zhí)行功能損害更嚴(yán)重。呂等[13]研究發(fā)現(xiàn)BD患者左側(cè)中央前回低頻振幅增加,并且與言語流暢性測驗(yàn)呈正相關(guān)。Tu 等[14]研究表明BD患者不同亞型的BD患者丘腦與中央前回的功能連接均增加。中央前回的激活程度有利于區(qū)分正常對照組和緩解期的抑郁障礙并且雙相情感障礙的負(fù)性情緒的激活區(qū)包括左側(cè)中央前回[15]。因此,UD及BD顯示的獨(dú)特的腦功能改變在疾病的病理診斷及鑒別上有重要意義。

盡管近年來靜息態(tài)功能磁共振及認(rèn)知功能在UD或BD的研究廣泛,但將UD及雙相抑郁兩組患者進(jìn)行對比的研究相對較少。本研究利用靜息態(tài)功能磁共振技術(shù)結(jié)合ReHo方法系統(tǒng)性評估UD及BD患者在腦功能改變方面的差異。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩組患者存在獨(dú)特性區(qū)域腦功能改變。但本研究樣本量相對較少且僅為橫斷面研究。因此,接下來會繼續(xù)擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行縱向隨訪研究,為UD及BD的診斷及鑒別提供更多的影像依據(jù)。