黃遠(yuǎn)程，朱朝陽(yáng)，梁懷楓，林煜翔，蔣凱林，潘靜琳，李培武，劉鳳斌△

(1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣州 510006； 2. 海南省中醫(yī)院，?？?570203；3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣州 510405)

根據(jù)2018年《全球癌癥負(fù)擔(dān)狀況最新估計(jì)報(bào)告》，胃癌(gastric cancer,GC)居全球癌癥死亡率第3位和發(fā)病率第5位[1]。腸型GC是GC的主要病理類型，腸型GC的發(fā)病模式為從慢性非萎縮性胃炎(chronic non-atrophy gastritis,CNAG)開始，依次演變?yōu)槁晕s性胃炎(chronic atrophy gastritis,CAG)、CAG伴有腸上皮化生、異型增生，最后演變?yōu)镚C[2]，即Correa提出的腸型GC多階段發(fā)病模式。在腸型GC多階段發(fā)病模式中，CNAG是其起始階段，CAG是其逆轉(zhuǎn)治療的關(guān)鍵階段[3]。目前西醫(yī)主要通過祛除病因、根除幽門螺旋桿菌等手段來治療CNAG和CAG，但效果并不理想。慢性胃炎是中醫(yī)優(yōu)勢(shì)病種。多個(gè)薈萃分析顯示，中醫(yī)藥治療CNAG和CAG效果較為顯著，不僅能明顯緩解患者癥狀，還能延緩與逆轉(zhuǎn)其黏膜病變[4-7]。

中醫(yī)學(xué)的核心內(nèi)容是整體觀念與辨證論治，可在整體上把握疾病的預(yù)后與轉(zhuǎn)歸，準(zhǔn)確辨析疾病的性質(zhì)和證候特征進(jìn)而提高療效?；诂F(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)一步發(fā)展的中醫(yī)病證結(jié)合診療模式，中醫(yī)臨床工作者需要結(jié)合腸型GC發(fā)病多階段學(xué)說，宏觀把控慢性胃炎發(fā)展過程中的病機(jī)轉(zhuǎn)化以及用藥規(guī)律差異。目前對(duì)于CNAG和CAG的用藥規(guī)律研究大多以單階段、少樣本、名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)研究為主，尚缺乏兩階段比較與多樣本、大數(shù)據(jù)研究。本研究通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)探究CNAG、CAG的用藥規(guī)律，并進(jìn)一步比較兩者差異，為慢性胃炎臨床分階段辨證施治提供依據(jù)與思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)來源于萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索方法基于專業(yè)檢索，文獻(xiàn)需符合以下2個(gè)檢索條件，主題含“慢性非萎縮性胃炎”或“慢性萎縮性胃炎”和“中醫(yī)藥”。檢索時(shí)間從數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2018年10月為止。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

CNAG/CAG的中醫(yī)臨床方藥治療研究；臨床研究病例以學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)等證明有效；臨床研究病例經(jīng)病理活檢確診為CNAG/CAG；文獻(xiàn)中中藥處方須組成、用量均明確。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床研究中的病例除CNAG/CAG外有合并其他消化系統(tǒng)疾病或已進(jìn)展為早期GC；案例報(bào)道、綜述、細(xì)胞與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)錄入

通過NoteExpress 3.2對(duì)檢索獲得的文獻(xiàn)題錄進(jìn)行導(dǎo)入及合庫(kù)查重，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，最終確定納入文獻(xiàn)。其后收集所納入文獻(xiàn)的第一作者、中藥處方(藥物組成、藥物用量)錄入至Microsoft EXCEL 2016，參照2015年版《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范，使藥材相同但產(chǎn)地或炮制工藝不同的藥材名稱統(tǒng)一，如“川連”均統(tǒng)稱為“黃連”等[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)，應(yīng)用“數(shù)據(jù)分析”功能中“方劑分析”模塊對(duì)所錄入的中藥處方進(jìn)行頻次分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析等，比較CNAG與CAG用藥規(guī)律之間的差異。

①基于藥物頻次統(tǒng)計(jì)：一是對(duì)CNAG與CAG所涉及的中藥處方所包含中藥進(jìn)行藥物描述性統(tǒng)計(jì)；二是根據(jù)《中藥學(xué)》對(duì)其中出現(xiàn)頻率≥10%的中藥進(jìn)行歸類，歸類為祛濕藥(包括化濕藥、利水滲濕藥)、補(bǔ)氣藥、活血藥、理氣藥、清熱藥等[9]，并統(tǒng)計(jì)每一類藥物頻次總和占所有藥物總頻次的構(gòu)成比，采用卡方檢驗(yàn)或者Fisher檢驗(yàn)比較兩者之間的差別。

②基于藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則分析：分別選取合適的支持度及置信度以獲得不同的藥物組合，分析CNAG和CAG中藥處方中核心藥物組合的顯性規(guī)律，對(duì)比不同支持度下CNAG與CAG的核心藥物組合差異。

③基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析：通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析獲得治療新方，對(duì)新方中所包含的中藥根據(jù)《中藥學(xué)》進(jìn)行歸類與比較分析，方法同前。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

CNAG各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)經(jīng)合庫(kù)查重后為9033篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的有1116篇，共包括處方1226個(gè)。CAG各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)經(jīng)合庫(kù)查重后為7685篇，符合納入標(biāo)準(zhǔn)的有1071篇，共包括處方1177個(gè)。

2.2 藥物頻次分布

表1示，治療CNAG的1226個(gè)中藥處方中共包括中藥267味，治療CAG的1177個(gè)中藥處方共包括中藥376味。表2示，對(duì)治療CNAG、CAG的中藥處方中出現(xiàn)頻率≥10%的中藥進(jìn)行藥物歸類，統(tǒng)計(jì)每類藥物頻次總和占所有藥物總頻次的構(gòu)成比，并采用卡方檢驗(yàn)比較兩者之間的差異。

表1 CNAG、CAG中藥處方中出現(xiàn)頻率≥10%的中藥

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

圖1、2示，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行核心用藥規(guī)律分析，在置信度0.6的條件下與支持度為10%、15%、20%時(shí)，治療CNAG中藥處方的核心用藥組合為180、57、24個(gè)，藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則為323、73、31條。治療CAG中藥處方的核心用藥組合為133、44、20個(gè)，藥物間關(guān)聯(lián)規(guī)則為119、42、17條。

表2 CNAG、CAG中藥處方中出現(xiàn)頻率≥10%的中藥用藥分類及差異

圖1 CNAG中藥處方不同支持度下關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)圖(置信度≥0.6)

圖2 CAG中藥處方不同支持度下關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)圖(置信度≥0.6)

2.4 基于復(fù)雜熵聚類算法分析

表3、4示，在相關(guān)度為8、懲罰度為2設(shè)置下，應(yīng)用復(fù)雜熵聚類算法對(duì)治療CNAG、CAG的中藥處方進(jìn)行藥物規(guī)律分析，CNAG得出26個(gè)核心用藥組合13個(gè)新方，CAG得出40個(gè)核心用藥組合20個(gè)新方。

表3 CNAG中藥處方基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的候選新方

表4 CAG中藥處方藥物基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的候選新方

圖3示，對(duì)新方中所包含的中藥進(jìn)行歸類，其后統(tǒng)計(jì)各類藥物頻次的構(gòu)成比，并采用卡方檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)比較兩者差異。經(jīng)卡方檢驗(yàn)，CNAG與CAG基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的候選新方用藥頻率在理氣藥、補(bǔ)氣藥、清熱藥、祛濕藥等多種藥物比較中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖3 CNAG與CAG基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的候選新方用藥頻率構(gòu)成比分布圖

3 討論

CNAG在不同的病因作用下逐漸發(fā)展為CAG，CAG為胃癌前疾病，與腸型胃癌的發(fā)生發(fā)展密不可分[10]?；谖覈?guó)龐大的人口基數(shù)和罹患癌癥人數(shù)，積極發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)，在胃癌前疾病階段甚至在CNAG階段實(shí)施干預(yù)，延緩、阻斷或逆轉(zhuǎn)慢性胃炎惡變過程，對(duì)降低胃癌發(fā)生率與死亡率具有重要意義。在CNAG演變至CAG的長(zhǎng)期過程中，其中醫(yī)病機(jī)必因邪正盛衰的變化、臟腑功能的減退、病理因素的不同而隨之發(fā)生相應(yīng)的轉(zhuǎn)變，因此要求中醫(yī)臨床工作者需事先洞察疾病病機(jī)變化，掌握病機(jī)傳變規(guī)律，提高辨證的準(zhǔn)確性，以此精確調(diào)方遣藥。本研究對(duì)CNAG和CAG的用藥規(guī)律及差異進(jìn)行探討，一方面旨在發(fā)掘其核心用藥特點(diǎn)以指導(dǎo)臨床用藥方向，另一方面旨在通過比較兩者用藥差異以闡明慢性胃炎發(fā)展過程的中核心病機(jī)變化。

通過本研究結(jié)果分析顯示，CNAG和CAG在主要用藥中有明顯差異。一是基于藥物頻次統(tǒng)計(jì)。其中在CNAG治療中使用理氣藥、祛濕藥、化痰藥、溫里藥較CAG更為多見，在CAG治療中使用補(bǔ)氣藥、活血藥、補(bǔ)血藥、消食藥、補(bǔ)陰藥較CNAG更為多見；二是關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。在支持度為10%時(shí)，治療CNAG和CAG的中藥處方用藥涵蓋補(bǔ)氣藥、活血藥、清熱藥、理氣藥、祛濕藥等，其中CNAG更多用香附、枳實(shí)等理氣藥，厚樸等行氣化濕藥，并兼用干姜等溫里藥；CAG更多用三七、莪術(shù)、丹參等活血藥，兼用山楂、雞內(nèi)金等消食藥。在支持度為15%時(shí)，CNAG用藥以理氣藥、補(bǔ)氣藥為主，兼有補(bǔ)血、活血、清熱藥；CAG用藥以活血藥、補(bǔ)氣藥、理氣藥為主，兼有補(bǔ)血藥、清熱藥。支持度為20%時(shí)，兩病用藥均以四君子湯為基礎(chǔ)，其中CNAG在此基礎(chǔ)上多用理氣之藥，兼用清熱、補(bǔ)血之品，而CAG在此基礎(chǔ)上加用黃芪以增強(qiáng)補(bǔ)氣之功，兼用活血、補(bǔ)血、理氣化痰之品；三是基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類分析。CNAG較CAG更多用理氣藥、祛濕藥、溫里藥，CAG較CNAG更多用補(bǔ)氣藥、消食藥，符合在藥物頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析所發(fā)現(xiàn)的顯性規(guī)律。另外在此基礎(chǔ)上，還發(fā)現(xiàn)隱性規(guī)律，即治療CAG較CNAG更多用清熱藥、補(bǔ)陰藥、補(bǔ)陽(yáng)藥。

綜合上述分析可知，一是脾胃氣虛為CNAG和CAG的核心病機(jī)并貫穿于慢性胃炎整個(gè)病程。其中CNAG病機(jī)在脾胃氣虛的基礎(chǔ)上又以脾胃氣滯為顯著，CAG病機(jī)則以脾胃之氣愈虛為顯著。慢性胃炎的致病因素多為情志不暢、飲食不節(jié)等，易引起肝疏泄功能失調(diào)，從而出現(xiàn)肝氣郁滯或肝氣亢而上逆，木盛侮土，導(dǎo)致肝胃不能相和。一方面肝氣攻伐中焦易致脾胃虧虛，而脾胃氣虛未能運(yùn)化水液，又可引起水濕停留；另一方面易致胃失通降、胃氣上逆，可見納呆、脘痛、噯氣等不適。所以在慢性胃炎初期(CNAG)，其核心病機(jī)為脾胃氣虛、脾胃不和兼有濕困。當(dāng)慢性胃炎久治不愈或失治誤治，并在氣滯、濕阻、火郁、寒凝、瘀血等各種病理因素和病理產(chǎn)物的影響下中焦脾胃之氣愈虛，水谷失于運(yùn)化，氣血失于生化，病程纏綿難愈，更加反復(fù)耗傷脾氣，故慢性胃炎后期(CAG)主要病機(jī)特點(diǎn)以脾胃氣虛更為明顯；二是飲食停滯、瘀血阻絡(luò)、陰血虧耗為CAG區(qū)別于CNAG的主要病機(jī)特點(diǎn)。CAG患者病程多較長(zhǎng)，漸致脾胃虛弱，無(wú)力濡潤(rùn)腐熟水谷，則易有飲食停滯。另一方面胃以通降為要，喜潤(rùn)惡燥，而胃之通降與胃陰的濡潤(rùn)密切相關(guān)。由于氣血生化乏源，日久則陰液耗損，導(dǎo)致脾胃陰虛血耗，此亦影響水谷之運(yùn)化。此等病機(jī)也頗符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)CAG病理的認(rèn)識(shí)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CAG患者由于胃黏膜萎縮導(dǎo)致胃酸水平下降，從而影響食物消化，由此出現(xiàn)胃脹、噯氣等癥狀。另外，CAG患者由于纏綿的病程，久病必瘀。瘀血積存于內(nèi)，勢(shì)必影響氣血運(yùn)行與新血的生成。瘀血經(jīng)久不散、經(jīng)久不除，最終則使得胃黏膜萎縮甚至惡變。

慢性胃炎在其不同發(fā)病階段需依據(jù)其相應(yīng)的證候特征、整體病機(jī)與疾病轉(zhuǎn)歸來指導(dǎo)治療。首先，CNAG和CAG均以脾胃氣虛為核心病機(jī)特點(diǎn)，故治療時(shí)需重視健脾益氣，治療需以黨參、白術(shù)等健脾之品為基礎(chǔ)。在CNAG階段又應(yīng)主以理氣疏肝和胃之法，從而解郁降氣，恢復(fù)脾胃氣機(jī)運(yùn)動(dòng)，為脾胃正常納運(yùn)創(chuàng)造條件。國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)邱健行[11]認(rèn)為，肝之疏泄與脾胃之升降運(yùn)化緊密相關(guān)，在臨床重視調(diào)和肝胃，多用四逆散加減為主方。在CAG階段則需在前者基礎(chǔ)上加強(qiáng)益氣健脾之功，且應(yīng)重視運(yùn)用活血化瘀、滋陰養(yǎng)胃、消食化滯之品。名老中醫(yī)余紹源[12]認(rèn)

為，CAG本為脾胃虛弱，氣虛而血行不暢以成瘀，臨床多以黃芪與三七配伍使用。丁佳璐、付烈貴等[13-14]臨床研究中也發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用養(yǎng)陰化瘀通絡(luò)法治療CAG可取得良好的臨床療效，并在相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中得到證明[15]。全國(guó)著名中醫(yī)學(xué)家董建華院士[16]提出“通降論”，認(rèn)為CAG虛是本質(zhì)，滯是核心，治在通補(bǔ)，用雞內(nèi)金、谷芽、麥芽、萊菔子以消食導(dǎo)積以通滯。

本文通過文獻(xiàn)研究的方法探究CNAG、CAG的用藥規(guī)律，研究發(fā)現(xiàn)治療CNAG和CAG均以益氣健脾之品為基礎(chǔ)，在CNAG階段則又應(yīng)主以理氣疏肝和胃之品，在CAG階段則應(yīng)加強(qiáng)益氣健脾之功，并佐以活血、滋陰、消食之品。