王元辰 鄒文斌 廖專

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化科 上海市胰腺疾病研究所，上海 200433

【提要】 CP是一種由各種原因引起的胰腺慢性炎癥、纖維化、不可逆性胰腺實(shí)質(zhì)損傷的疾病，導(dǎo)致不同程度胰腺內(nèi)分泌或外分泌功能障礙。美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)結(jié)合近年來(lái)CP診療領(lǐng)域的最新進(jìn)展，制定了新版CP臨床診療指南，以問(wèn)題導(dǎo)向的方式總結(jié)并回答了CP的病因、臨床表現(xiàn)、診斷、疼痛治療及胰腺外分泌功能不全的處理等問(wèn)題。本文對(duì)該指南進(jìn)行解讀。

CP是一種多因素所致的胰腺組織進(jìn)行性慢性炎癥性疾病[1-2]。在全球范圍內(nèi)，CP患病率為(13.5～52.4)/10萬(wàn)，且發(fā)病率及患病率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)[1]。反復(fù)發(fā)作的胰腺炎導(dǎo)致胰腺纖維化，患者臨床表現(xiàn)為慢性疼痛、胰腺內(nèi)外分泌功能不全，少數(shù)患者還可進(jìn)展為胰腺癌[3]。目前CP缺乏有效的預(yù)防及治療手段，患者飽受疾病折磨，承受長(zhǎng)期疼痛、反復(fù)治療帶來(lái)的心理、身體及經(jīng)濟(jì)上的沉重負(fù)擔(dān)。由于CP的病情嚴(yán)重性及發(fā)病的逐年普遍性，引起了國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛重視，相關(guān)綜述與指南陸續(xù)發(fā)表，對(duì)其病因、致病機(jī)制、診療方案不斷更新。2020年2月，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(American College of Gastroenterology，ACG)在線發(fā)布了新版CP臨床診療指南[4]，對(duì)CP的病因、臨床表現(xiàn)、診斷、疼痛和外分泌功能不全的治療等提供參考意見。本文對(duì)該指南解讀如下。

一、CP的病因

對(duì)于有CP臨床表現(xiàn)的患者，應(yīng)全面回顧危險(xiǎn)因素，包括急性胰腺炎、患糖尿病日期(如有)、消化不良或營(yíng)養(yǎng)不良、體重下降、骨骼異常(如骨折)、腎疾病、與囊性纖維化相關(guān)的疾病(如肺部疾病、鼻竇炎、男性不育)，并記錄上述危險(xiǎn)因素的初發(fā)日期和發(fā)作次數(shù)；胰腺炎、囊性纖維化、糖尿病和胰腺癌等疾病的家族史也要記錄，統(tǒng)計(jì)范圍至少囊括三級(jí)親屬。

TIGAR-O檢查表是通過(guò)病因分類進(jìn)而解釋CP的一種危險(xiǎn)因素分類系統(tǒng)，包括毒性代謝因素(toxic-metabolic)、特發(fā)性因素(idiopathic)、基因突變(genemutation)、自身免疫性因素(autoimmune)、復(fù)發(fā)性急性胰腺炎或重癥胰腺炎(recurrent acute or severe pancreatitis)和梗阻性因素(obstructive)6個(gè)方面，多項(xiàng)國(guó)際研究均證實(shí)該系統(tǒng)切實(shí)有效。對(duì)于多種危險(xiǎn)因素(multiple risk factors)導(dǎo)致的胰腺炎，即飲酒(alcohol consumption)、尼古丁(nicotine consumption)、營(yíng)養(yǎng)因素(nutritional factors)、遺傳因素(hereditary factors)、導(dǎo)管因素(efferent duct factors)、免疫因素(immunological factors)、混雜和罕見代謝因素(miscellaneous and rare metabolic factors)，可采用M-ANHEIM多危險(xiǎn)因素分類系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估，該系統(tǒng)能夠評(píng)價(jià)各種危險(xiǎn)因素之間的相互作用以及對(duì)CP病程的影響。上述分類系統(tǒng)通過(guò)回顧危險(xiǎn)因素能夠提供CP潛在的發(fā)病機(jī)制，確定危險(xiǎn)因素并明確治療靶點(diǎn)，為臨床預(yù)后做出判斷。

在我國(guó)，不明原因特發(fā)性CP占比大(77.4%)，且超過(guò)半數(shù)攜帶基因突變，這提示遺傳因素在我國(guó)CP中發(fā)揮了重要作用[5-6]。近20年已發(fā)現(xiàn)多種CP易感基因(表1)。指南推薦對(duì)存在胰腺炎相關(guān)疾病臨床表現(xiàn)或疑似CP者(特別是年輕患者)行基因檢測(cè)，以確定突變基因或篩查潛在的胰腺炎相關(guān)疾病(如CFTR突變相關(guān)疾病)，在疾病早期明確病因和致病機(jī)制，為合理選擇治療方案(如CFTR調(diào)節(jié)藥物、全胰腺切除術(shù)伴胰島自體移植)和評(píng)估預(yù)后提供依據(jù)。隨著CP發(fā)病機(jī)制的研究不斷深入，指南摒棄了以往基于臨床病理的CP診斷模型，提出了將臨床表現(xiàn)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、生物標(biāo)志物3種因素相結(jié)合的診斷模式，并將診斷方法分為c、b、a證據(jù)等級(jí)逐漸上升的3個(gè)層次(表2)，這種新型的CP診斷模型將為今后臨床實(shí)踐和指南提供借鑒。

表1 慢性胰腺炎易感基因

表2 新型慢性胰腺炎診斷模式

二、CP的臨床表現(xiàn)和病程進(jìn)展

CP患者的主要臨床表現(xiàn)為腹痛，當(dāng)出現(xiàn)脂溶性維生素缺乏所致的營(yíng)養(yǎng)不良和相關(guān)疾病(如骨質(zhì)疏松)、胰腺惡性病變以及內(nèi)分泌功能不全(糖尿病)時(shí)，疾病進(jìn)入不可逆轉(zhuǎn)階段，因此及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)CP的進(jìn)程至關(guān)重要。

多項(xiàng)研究證實(shí)，約60%的CP患者由急性胰腺炎和復(fù)發(fā)性胰腺炎(recurrent acute pancreatitis, RAP)演變而來(lái)，約10%的急性胰腺炎和30%的RAP會(huì)進(jìn)展為CP；酒精性胰腺炎進(jìn)展為CP的速度分別是遺傳性或特發(fā)性胰腺炎和膽汁性急性胰腺炎的2倍和5倍；易感基因突變會(huì)增加RAP向CP進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。CP的胰腺外分泌功能不全發(fā)生率為40%～70%，酗酒、吸煙和纖維鈣化性胰腺炎(熱帶胰腺炎)患者風(fēng)險(xiǎn)最高。相較于一般人群，CP患者患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，近期研究數(shù)據(jù)表明，攜帶易感基因突變的CP患者有5%～10%會(huì)進(jìn)展為胰腺癌。目前尚無(wú)研究證實(shí)CP的某種病因會(huì)引起胰腺內(nèi)分泌功能衰竭(3c型糖尿病)，糖尿病的發(fā)生或與CP病程相關(guān)，新發(fā)糖尿病伴體重減輕可能提示發(fā)生胰腺導(dǎo)管腺癌。

指南表明，嚴(yán)格的戒煙戒酒是CP治療的基石。普遍認(rèn)為吸煙是CP的危險(xiǎn)因素，CP患者戒煙后胰腺鈣化發(fā)生率會(huì)降低，但戒煙成功率較低；戒酒會(huì)緩解CP患者的疼痛、減少住院率。盡管CP進(jìn)展為胰腺惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高，但由于檢測(cè)具有侵入性且價(jià)格高昂，目前尚無(wú)證據(jù)建議對(duì)CP患者進(jìn)行腫瘤篩查。

三、CP的診斷

因目前尚無(wú)診斷CP的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床上采取多種方式聯(lián)合診斷。對(duì)于有胰腺炎臨床表現(xiàn)或攜帶易感基因的高?；颊?，指南推薦CT和MRI作為CP首選診斷方式；由于EUS的侵襲性和缺乏特異性，僅在對(duì)CT結(jié)果存疑時(shí)使用。若臨床高度懷疑CP，且CT或EUS均未能確診CP者，指南建議行促胰液素增強(qiáng)磁共振胰膽管造影(secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography, s-MRCP)進(jìn)一步檢查。s-MRCP可通過(guò)刺激胰腺導(dǎo)管細(xì)胞釋放含碳酸氫鹽的胰液，更好地顯示胰管的主支和側(cè)支以鑒別微小的導(dǎo)管病變，還可量化十二指腸充盈度以及胰腺外分泌功能；但s-MRCP費(fèi)用高昂，只在一線檢查未能確診的情況下使用。

胰腺功能檢測(cè)是診斷胰腺外分泌功能不全的重要方式，但大多數(shù)CP患者胰腺損傷>90%才會(huì)出現(xiàn)典型的胰腺外分泌功能不全臨床表現(xiàn)如脂肪瀉、氮溢、維生素缺乏等，因此胰腺功能檢測(cè)不能獨(dú)立診斷CP；一些特殊病例如CFTR突變會(huì)減少胰腺碳酸氫鹽分泌，僅表現(xiàn)為胰腺外分泌功能不全，而沒有胰腺組織和形態(tài)學(xué)的改變，因此胰腺功能檢測(cè)可協(xié)助影像學(xué)檢查診斷CP。

在臨床和胰腺功能不全證據(jù)確鑿，而對(duì)影像學(xué)檢查的結(jié)果存疑時(shí)，指南建議對(duì)高危患者行組織學(xué)檢查以確診CP。目前常用的活檢方式為EUS介導(dǎo)的經(jīng)皮細(xì)針穿刺，該方法安全易行，但存在取樣誤差、并發(fā)癥、胰腺炎組織性質(zhì)改變、檢查者主觀性判斷等問(wèn)題，在臨床應(yīng)用較為受限，因此僅對(duì)經(jīng)臨床、影像學(xué)、功能檢查后仍未確診，而又高度懷疑的患者行組織學(xué)檢查。

四、CP的疼痛處理

臨床上通常選擇內(nèi)鏡干預(yù)或外科手術(shù)緩解CP疼痛。內(nèi)鏡減壓術(shù)包括ERCP下胰管括約肌切開、結(jié)石清除術(shù)、狹窄擴(kuò)張術(shù)和胰管支架介入術(shù)，其他內(nèi)鏡選擇包括介入性EUS手術(shù)；外科手術(shù)包括減壓手術(shù)(Puestow、Frey和Beger手術(shù))和胰腺部分切除術(shù)。盡管外科手術(shù)比內(nèi)鏡治療控制腹痛的長(zhǎng)期效果更優(yōu)，臨床上很少選擇手術(shù)作為一線治療方案，往往是內(nèi)鏡下胰管引流失敗后行手術(shù)治療。乙醇會(huì)加重內(nèi)鏡或外科手術(shù)治療帶來(lái)的疼痛，因此指南指出酗酒患者慎行介入性治療，并進(jìn)行患者教育使其戒酒。

合理使用藥物可輔助治療CP疼痛。指南建議在疾病早期可使用抗氧化劑緩解疼痛，可能是抗氧化劑能夠減輕氧化應(yīng)激達(dá)到抗炎的目的，其作用機(jī)制有待進(jìn)一步研究。由于阿片類藥物存在成癮和濫用的隱患，僅在所有可行的治療方案均失敗時(shí)予以考慮。雖然胰酶替代治療能夠顯著改善胰腺外分泌功能不全癥狀，但胰酶補(bǔ)充劑治療胰腺疼痛的效果不甚理想，因此不推薦使用胰酶補(bǔ)充劑治療CP疼痛。

除上述治療外，指南建議可選擇腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)和全胰腺切除術(shù)伴胰島自體移植(total pancreatectomy with islet auto-transplant, TPIAT)治療CP疼痛。腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)是通過(guò)內(nèi)鏡、介入放射或手術(shù)的方式，在腹腔神經(jīng)節(jié)內(nèi)和(或)周圍注射藥物(主要成分是局部麻醉劑和類固醇，即布比卡因和曲安奈德)。腹腔神經(jīng)叢阻滯術(shù)的優(yōu)點(diǎn)包括一次治療可緩解疼痛3～6個(gè)月、減少鎮(zhèn)痛藥物服用量、可按需重復(fù)進(jìn)行等，但存在與手術(shù)(如出血、過(guò)敏反應(yīng)等)或鎮(zhèn)靜相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。TPIAT正越來(lái)越多地被用于難治性疼痛性CP患者的疼痛治療，接受TPIAT治療的患者需評(píng)估繼發(fā)性3c型糖尿病和終身腸道運(yùn)動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)。

五、CP的胰腺外分泌功能障礙的處理

指南建議對(duì)存在胰腺外分泌功能不全的CP患者實(shí)行胰酶替代治療(pancreatic enzyme replacement therapy, PERT)以改善因營(yíng)養(yǎng)不良造成的并發(fā)癥。PERT治療有諸多優(yōu)點(diǎn)，如改善癥狀、增加體重、促進(jìn)脂肪吸收、提升脂溶性維生素和微量元素水平、降低因消化不良造成的并發(fā)癥(如骨質(zhì)疏松導(dǎo)致骨折)、提高生活質(zhì)量、降低死亡率。PERT應(yīng)遵循足量(每餐至少40 000～50 000 USP個(gè)單位的脂肪酶)、餐中服用的原則。為評(píng)估PERT的有效性，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)選擇72 h脂肪吸收指數(shù)，也有實(shí)驗(yàn)測(cè)量氮吸收。在治療初始階段和治療過(guò)程中可定期檢測(cè)脂溶性維生素水平和骨密度以觀察療效。

綜上所述，ACG新版《慢性胰腺炎臨床指南》更注重于疾病早期的診斷，在病因?qū)W方面提供了更為全面的分類系統(tǒng)，并提出了新型診斷模型。新版指南打破了傳統(tǒng)以臨床病理學(xué)為基礎(chǔ)的診斷模式，詳細(xì)描述了CP的病程與轉(zhuǎn)歸，為阻止疾病發(fā)展和防治CP并發(fā)癥提供了建議和參考。

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