王運(yùn)慧，尹勇玉，姚俊祺，劉文剛，袁 瑾，張黎明，李云峰，4

（軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院1.毒物藥物研究所，4.軍事認(rèn)知與腦科學(xué)研究所，北京100850；2.抗毒藥物與毒理學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100850；3.中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院，北京100853）

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumatic stress disorder，PTSD）作為最常見(jiàn)的精神疾病之一，往往在目睹或經(jīng)歷威脅生命的事件后發(fā)生，如戰(zhàn)爭(zhēng)、自然災(zāi)害、恐怖襲擊、重大事故或襲擊等［1］。PTSD 核心癥狀包括創(chuàng)傷事件的反復(fù)再現(xiàn)、回避與應(yīng)激事件有關(guān)的記憶、認(rèn)知和情緒的負(fù)性改變以及過(guò)度興奮和警覺(jué)［2］。PTSD終生患病率約為3.9%［3］，女性患PTSD的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于男性，且會(huì)出現(xiàn)更嚴(yán)重的PTSD 癥狀［4］。PTSD 與抑郁癥、焦慮癥和物質(zhì)濫用等疾病共患率高［5］，是自殺的主要原因之一。PTSD 的治療主要包括心理干預(yù)治療和藥物治療［6］。目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于抗PTSD的藥物僅為選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑舍曲林（sertraline，Ser）和帕羅西?。?］，但均屬于抗抑郁藥擴(kuò)大適應(yīng)證治療藥物，且該類藥物存在起效慢（4～6周）、有效率低（約50%）和不良反應(yīng)多（如損傷認(rèn)知、導(dǎo)致性功能障礙和代謝紊亂）等嚴(yán)重缺陷［8］。因此，尋找新的副作用低的防治PTSD藥物尤為重要。

中醫(yī)藥因其整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)在復(fù)雜精神疾病治療中具有廣闊前景。中藥巴戟天為茜草科植物巴戟天（Morinda officinalis How.）的干燥根，具有補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕之功效，還具有提高機(jī)體免疫力、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和抗抑郁等作用［9］。巴戟天化學(xué)成分較復(fù)雜，主要包括糖類、蒽醌類、環(huán)烯醚萜苷類、有機(jī)酸類、氨基酸、微量元素和甾醇類［10］等。菊淀粉型巴戟天寡糖（inulin-type oligosaccharides of M. officinalis，IOMO）是從巴戟天中提取的、以水溶性菊淀粉型3～9 聚寡糖為主的抗抑郁有效部位。作者所在研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)IOMO 具有抗抑郁活性［12］，其機(jī)制與增強(qiáng)腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)［13］和神經(jīng)保護(hù)［14］密切相關(guān)。巴戟天寡糖膠囊（國(guó)藥證字Z20120007）于2012 年上市至今，為我國(guó)目前唯一的中藥5 類（新1 類）抗抑郁中藥，主要用于臨床輕中度抑郁癥治療。該藥臨床療效與一線化學(xué)藥氟西汀相當(dāng)，未見(jiàn)不良反應(yīng)，兼有增強(qiáng)免疫［15］、調(diào)節(jié)睡眠等作用。研究表明，巴戟天糖類成分還具有多種生物活性，包括保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞［14］、抗骨質(zhì)疏松癥［16］、抗疲勞［17］、抗氧化、降血糖［18］和抗阿爾茨海默病［19］等。然而，目前僅有1篇文獻(xiàn)報(bào)道巴戟天寡糖可能具有潛在的抗PTSD活性［20］，尚未得到系統(tǒng)證實(shí)。

本研究運(yùn)用大鼠單次延長(zhǎng)應(yīng)激（single prolonged stress，SPS）模型和小鼠不可逃避足底電擊（ines?capable electric foot-shock，F(xiàn)S）模型，通過(guò)相關(guān)行為學(xué)實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)巴戟天寡糖ig 給藥的抗PTSD 效應(yīng)，旨在為抗PTSD新藥研發(fā)及機(jī)制研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 藥品、試劑和儀器

IOMO 原料藥（類白色至淺黃色粉末，味甜，生產(chǎn)批號(hào)：20190315，由北京同仁堂股份有限公司提供），主要制備過(guò)程：中藥巴戟天經(jīng)水提取后用活性炭吸附，然后水清洗，乙醇洗脫、濃縮、噴霧干燥制成。經(jīng)化學(xué)及波譜學(xué)方法鑒定，4 個(gè)糖類成分分別為耐斯糖（四糖）、1-果呋喃糖基耐斯糖（五糖）、菊淀粉型寡糖6 聚合體（六糖）和菊淀粉型寡糖7 聚合體（七糖），具體鑒定方法見(jiàn)文獻(xiàn)［11］；質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)：3～9聚寡糖含量53%～70%，其中5 聚糖含量≥6%。Ser 原料藥（白色粉末，生產(chǎn)批號(hào)：H1929183，純度＞98%，上海阿拉丁生化科技股份有限公司）。電子分析天平（德國(guó)Sartrious 公司）；聚丙烯嚙齒類動(dòng)物限制錐、大鼠和小鼠開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)箱及大鼠和小鼠高架十字迷宮裝置（深圳市瑞沃德生命科技有限公司）；國(guó)產(chǎn)條件性恐懼箱（北京眾實(shí)迪創(chuàng)科技發(fā)展有限責(zé)任公司）。

1.2 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

SPF級(jí)雄性SD 大鼠，體重170～190 g，購(gòu)于斯貝福（北京）生物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)：SCXK（京）2019-0010；SPF 級(jí)雄性C57BL/6J 小鼠，體重18～20 g，購(gòu)于斯貝福（北京）生物技術(shù)有限公司，許可證號(hào)：SCXK（京）2016-0002。大鼠每籠3只、小鼠每籠5 只飼養(yǎng)，自由進(jìn)食飲水，飼養(yǎng)環(huán)境溫度為20～24℃，濕度為40%～60%，12 h黑暗/白晝交替照明（光照時(shí)間為8∶00～20∶00），適應(yīng)性飼養(yǎng)7 d后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。

1.3 大鼠SPS模型

1.3.1 大鼠分組和SPS模型制備

大鼠分為正常對(duì)照組、模型組、模型+Ser 15 mg·kg-1組和模型+IOMO 12.5，25 和50 mg·kg-1組，Ser 和IOMO 從實(shí)驗(yàn)第2 天開(kāi)始ig 給藥，給藥容積為2 mL·kg-1，每天1 次，共給藥16 d。行為學(xué)實(shí)驗(yàn)于給藥后1 h 開(kāi)始。SPS 模型制備包括3 步：①束縛，將大鼠固定于干凈的聚丙烯嚙齒類動(dòng)物固定器里2 h；②游泳，大鼠束縛結(jié)束后，立即放入水溫為24℃、水深30 cm 的游泳缸內(nèi)游泳20 min；③麻醉，經(jīng)15 min 的恢復(fù)期后，將大鼠放入裝有乙醚浸濕棉球的自制玻璃缸內(nèi)，直至大鼠失去意識(shí)后取出，待大鼠恢復(fù)意識(shí)后放回籠中繼續(xù)飼養(yǎng)［21］。SPS模型的制備和行為學(xué)實(shí)驗(yàn)流程如圖1所示。每只大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)束后立即清理糞便，并用30%乙醇擦拭實(shí)驗(yàn)箱，避免排泄物和氣味對(duì)下一只實(shí)驗(yàn)大鼠的影響。

1.3.2 場(chǎng)景恐懼實(shí)驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)第13 天進(jìn)行條件性恐懼訓(xùn)練。將大鼠放于電擊箱，適應(yīng)3 min 后，給予不可逃避的足底電擊（0.8 mA，持續(xù)4 s）［21］。24 h 后進(jìn)行場(chǎng)景重現(xiàn)，將大鼠再次置于同一電擊箱中且不給予任何刺激，用動(dòng)物行為視頻分析系統(tǒng)對(duì)大鼠5 min 內(nèi)的僵住時(shí)間進(jìn)行記錄和分析統(tǒng)計(jì)。僵住行為即除呼吸以外，身體和頭部完全靜止的狀態(tài)。

1.3.3 開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)（open field test，OFT）

Fig.1 Schedule of treatment and behavioral tests for single prolonged stress（SPS）model in rats.Rats were ig given sertraline（Ser，15 mg·kg-1），inulin-type oligosaccharides of M. officinalis（IOMO）12.5，25 and 50 mg·kg-1 or water（normal control and model group）from the first day after the SPS procedure once per day for 16 d.OFT：open field test；EPMT：elevated plus maze test.

實(shí)驗(yàn)第15 天大鼠進(jìn)行OFT。大鼠置于實(shí)驗(yàn)箱（100 cm×100 cm×48 cm，底部等分為16 小格）的角落，自由活動(dòng)5 min。采用Smart 視頻分析軟件對(duì)大鼠運(yùn)動(dòng)距離進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以反映大鼠的自發(fā)活動(dòng)。同時(shí)對(duì)大鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的潛伏期和累計(jì)次數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，以反映大鼠的焦慮樣行為。

1.3.4 高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)（elevated plus maze test，EPMT）

將大鼠面對(duì)閉臂區(qū)放于高架十字迷宮裝置的中央?yún)^(qū)，用Smart 視頻分析軟件觀察記錄5 min 內(nèi)大鼠分別進(jìn)入開(kāi)臂區(qū)和閉臂區(qū)的累計(jì)時(shí)間和次數(shù)，分析大鼠在開(kāi)臂區(qū)停留時(shí)間和進(jìn)入次數(shù)占開(kāi)臂區(qū)和閉臂區(qū)總時(shí)間和總次數(shù)的百分比。

1.4 小鼠FS模型［22］

1.4.1 小鼠分組和FS模型制備

小鼠分為正常對(duì)照組、模型組、模型+Ser 15 mg·kg-1組和模型+IOMO 25 和50 mg·kg-1組，Ser 和IOMO 于 第1 天 電 擊 后 開(kāi) 始ig 給 藥，每 天1 次，共給藥15 d，給藥容積為20 mL·kg-1。實(shí)驗(yàn)箱中配置一個(gè)有機(jī)玻璃室（30 cm×23.5 cm×25 cm）、不銹鋼電網(wǎng)地板（間隔8 mm）、攝像頭、揚(yáng)聲器和燈，使用全數(shù)字多功能刺激器通過(guò)電網(wǎng)地板實(shí)現(xiàn)足底電擊。將小鼠置于室內(nèi)，經(jīng)過(guò)5 min 適應(yīng)期，連續(xù)2 d，每天給予15次間歇性不可逃避的足部電擊（強(qiáng)度0.8 mA，間隔10 s，每次持續(xù)10 s，共持續(xù)5 min）［23］。正常對(duì)照組放置在相同的玻璃室內(nèi)10 min，無(wú)電擊刺激。足底電擊和相關(guān)行為實(shí)驗(yàn)流程如圖2所示。

1.4.2 場(chǎng)景恐懼實(shí)驗(yàn)

實(shí)驗(yàn)第10 和15 天，分別對(duì)小鼠場(chǎng)景恐懼僵住時(shí)間進(jìn)行測(cè)試。將實(shí)驗(yàn)小鼠置于原足底電擊刺激箱內(nèi)，不給予任何刺激。用動(dòng)物行為視頻分析系統(tǒng)，對(duì)5 min 內(nèi)小鼠的僵住時(shí)間進(jìn)行記錄和統(tǒng)計(jì)分析，以評(píng)價(jià)小鼠對(duì)創(chuàng)傷相關(guān)線索的反應(yīng)。

1.4.3 開(kāi)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)

于第12天進(jìn)行OFT。小鼠置于實(shí)驗(yàn)箱（60 cm×60 cm×16 cm，底部等分為16 小格）的角落，自由活動(dòng)5 min，記錄跨格次數(shù)（四肢全部跨進(jìn)同一個(gè)格子）和直立次數(shù)（2 只前爪從地板上抬起），以反映小鼠的自發(fā)活動(dòng)。同時(shí)記錄5 min 內(nèi)小鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)（中間4格）的潛伏期、累計(jì)時(shí)間和次數(shù)，以反映小鼠的焦慮樣行為。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)用x±s 表示，采用GraphPad Prism 8.0.1 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和繪圖。采用單因素方差分析和Dunnett t 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 大鼠SPS模型

2.1.1 IOMO對(duì)SPS模型大鼠場(chǎng)景恐懼行為的影響

實(shí)驗(yàn)第14天進(jìn)行大鼠的場(chǎng)景恐懼測(cè)試，結(jié)果如圖3所示。與正常對(duì)照組相比，模型組大鼠僵住時(shí)間顯著增加（P＜0.01），提示大鼠處于恐懼狀態(tài)。與模型組相比，模型+Ser 15 mg·kg-1組大鼠僵住時(shí)間顯著降低（P＜0.01），模型+IOMO 12.5和50 mg·kg-1組大鼠僵住時(shí)間同樣顯著降低（P＜0.05），而模型+IOMO 25 mg·kg-1組無(wú)明顯變化。上述結(jié)果提示，IOMO對(duì)SPS模型大鼠場(chǎng)景恐懼行為有抑制作用。

2.1.2 IOMO對(duì)SPS模型大鼠自發(fā)活動(dòng)的影響

實(shí)驗(yàn)第15 天采用OFT 檢測(cè)各組大鼠自發(fā)活動(dòng)，結(jié)果如圖4 所示。各組大鼠運(yùn)動(dòng)距離均無(wú)顯著差異，提示IOMO 治療對(duì)SPS 模型大鼠自發(fā)活動(dòng)無(wú)明顯影響。

2.1.3 IOMO對(duì)SPS模型大鼠焦慮樣行為的影響

Fig.2 Schedule of treatment and behavioral tests for inescapable electric foot shock（FS）model in mice. The mice were ig given Ser 15 mg·kg-1，IOMO（25 and 50 mg·kg-1）or water（normal control and model groups）from the first day after FS procedure once per day for 15 d.

Fig.3 Effect of IOMO on freezing behaviors in SPSexposed rats. See Fig.1 for the rat treatment. The freezing time was recorded on the 14th day after SPS procedure.±s，n=7-8. ＊＊P＜0.01，compared with normal control group; #P＜0.05，##P＜0.01,compared with model group.

Fig.4 Effect of IOMO on locomotor activity on OFT in SPS-exposed rats. See Fig.1 for the rat treatment. On the 15th day after SPS procedure, the travel distance on OFT was recorded.±s，n=8.

實(shí)驗(yàn)第15天進(jìn)行OFT，結(jié)果如圖5所示。與正常對(duì)照組相比，模型組大鼠進(jìn)入開(kāi)場(chǎng)中央?yún)^(qū)的潛伏期顯著延長(zhǎng)（P＜0.05），次數(shù)顯著減少（P＜0.01）。與模型組相比，模型+Ser 15 mg·kg-1組大鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的潛伏期顯著縮短（P＜0.05），且進(jìn)入中央?yún)^(qū)次數(shù)顯著增加（P＜0.05）；模型+IOMO 50 mg·kg-1組大鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的潛伏期同樣顯著縮短（P＜0.05），進(jìn)入中央?yún)^(qū)次數(shù)增加（P＜0.05）。由此提示，IOMO 50 mg·kg-1可改善SPS模型大鼠的焦慮樣行為。

2.1.4 IOMO 對(duì)SPS 模型大鼠EPMT 焦慮樣行為的影響

實(shí)驗(yàn)第16 天進(jìn)行EPMT，結(jié)果如圖6 所示。各組大鼠進(jìn)入開(kāi)臂區(qū)和閉臂區(qū)的總時(shí)間和總次數(shù)均無(wú)明顯差異。模型組大鼠在開(kāi)臂區(qū)停留時(shí)間百分比和進(jìn)入開(kāi)臂區(qū)次數(shù)百分比較正常對(duì)照組均顯著減少（P＜0.05）。與模型組大鼠相比，模型+Ser組大鼠在開(kāi)臂區(qū)停留時(shí)間百分比（P＜0.01）和進(jìn)入開(kāi)臂區(qū)次數(shù)百分比顯著增加（P＜0.05），模型+IOMO 50 mg·kg-1組大鼠在開(kāi)臂區(qū)停留時(shí)間百分比（P＜0.05）和進(jìn)入開(kāi)臂區(qū)次數(shù)百分比也顯著增加（P＜0.05）。提示在EPMT中，IOMO 50 mg·kg-1對(duì)SPS模型大鼠焦慮樣行為具有改善作用。

Fig.5 Effect of IOMO on anxiety-like behaviors on OFT in SPS-exposed rats. See Fig.1 for the rat treatment. On the 15th day after SPS procedure，the latency（A）and the total number of times（B）rats entered into in the central area were recorded.±s，n=8. ＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，compared with normal control group；#P＜0.05，compared with model group.

2.2 小鼠FS模型

2.2.1 IOMO對(duì)FS小鼠場(chǎng)景恐懼記憶的影響

實(shí)驗(yàn)第10 和15 天分別測(cè)試FS 模型小鼠的僵住時(shí)間，結(jié)果如圖7所示。與正常對(duì)照組相比，模型組小鼠足底電擊可顯著延長(zhǎng)僵住時(shí)間（第10 天，P＜0.01；第15 天，P＜0.05），提示模型小鼠處于恐懼狀態(tài)。與模型組相比，模型+Ser 15 mg·kg-1組在第10 天和第15 天小鼠的僵住時(shí)間均顯著縮短（P＜0.01）；而連續(xù)給藥10 d，模型+IOMO 50 mg·kg-1組亦縮短（P＜0.05）；繼續(xù)給藥至第15 天，模型+IOMO 25 和50 mg·kg-1組小鼠僵住時(shí)間亦顯著縮短（P＜0.05）。提示IOMO 對(duì)FS 模型小鼠場(chǎng)景恐懼行為具有抑制作用。

2.2.2 IOMO對(duì)FS小鼠自發(fā)活動(dòng)的影響

實(shí)驗(yàn)第12 天采用OFT 檢測(cè)各組小鼠自發(fā)活動(dòng)，結(jié)果如圖8 所示。各組小鼠跨格次數(shù)和站立次數(shù)均無(wú)顯著性差異，表明IOMO對(duì)FS模型小鼠自發(fā)活動(dòng)無(wú)影響。

2.2.3 IOMO對(duì)FS小鼠焦慮樣行為的影響

Fig.6 Effect of IOMO on anxiety-like behaviors on EPMT in SPS-exposed rats. See Fig.1 for the rat treatment. On the 16th day after SPS procedure，total time（A），total number of times（B），percentages of time in open arms（C）and times in the open arms（D）were recorded.±s，n=7-8. ＊P＜0.05，compared with normal control group；#P＜0.05，compared with model group.

OFT 結(jié)果顯示（圖9），與正常對(duì)照組相比，模型組小鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的潛伏期顯著延長(zhǎng)（P＜0.05），進(jìn)入中央?yún)^(qū)的次數(shù)和在中央?yún)^(qū)停留時(shí)間顯著減少（P＜0.05）。與模型組相比，模型+Ser 15 mg·kg-1組小鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的潛伏期顯著縮短（P＜0.05），進(jìn)入中央?yún)^(qū)次數(shù)和累計(jì)時(shí)間顯著增加（P＜0.01）。模型+IOMO 50 mg·kg-1組小鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的潛伏期顯著縮短（P＜0.05），進(jìn)入中央?yún)^(qū)的次數(shù)（P＜0.01）和累計(jì)時(shí)間顯著增加（P＜0.05）。提示在OFT 中，IOMO 50 mg·kg-1對(duì)FS小鼠焦慮樣行為具有改善作用。

Fig.7 Effect of IOMO on freezing time on the 10th day（A）and 15th day（B）in FS-exposed mice. See Fig.2 for the mouse treatment.±s，n=7-8. ＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，compared with normal control group；#P＜0.05，##P＜0.01，compared with model group.

Fig.8 Effect of IOMO on locomotor activity on OFT in FS-exposed mice. See Fig.2 for the mouse treatment. On the 12th day after FS procedure, the numbers of crossing (A)and rears(B)on OFT were recorded.±s，n=7-8.

Fig.9 Effect of IOMO on anxiety-like behaviors on OFT in FS-exposed mice. See Fig.2 for the mouse treat?ment. On the 12th day after FS procedure, the latency (A), the number of entries (B) and total time (C) entered in the central area were recorded.±s，n=7-8. ＊P＜0.05，compared with normal control group；#P＜0.05，##P＜0.01，compared with model group.

3 討論

本研究采用大鼠SPS 模型和小鼠FS 模型模擬PTSD 樣行為，表現(xiàn)為模型動(dòng)物場(chǎng)景恐懼行為和焦慮樣行為增加，自發(fā)活動(dòng)性未見(jiàn)顯著影響。而慢性ig給予IOMO 50 mg·kg-1可顯著改善SPS模型大鼠和FS 模型小鼠的焦慮和場(chǎng)景恐懼行為，與一線抗PTSD藥物Ser作用相似。

已有研究表明，大鼠SPS 模型可以誘導(dǎo)PTSD相關(guān)的行為和神經(jīng)生物學(xué)表型［24］。本研究首先通過(guò)對(duì)大鼠進(jìn)行2 h 束縛、20 min 強(qiáng)迫游泳以及乙醚麻醉模擬動(dòng)物心理、生理和內(nèi)分泌方面的應(yīng)激，建立大鼠SPS模型［25］。研究表明，SPS模型大鼠場(chǎng)景恐懼行為明顯增加，表現(xiàn)為僵住行為顯著增加。OFT 通過(guò)把動(dòng)物置于新環(huán)境中觀察分析其行為改變，以評(píng)價(jià)其焦慮樣情緒［26］。有研究顯示，SPS 模型在OFT中誘發(fā)焦慮行為［27］。在本研究中，SPS模型大鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)的潛伏期顯著增加，進(jìn)入中央?yún)^(qū)的累計(jì)次數(shù)顯著減少，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果一致［28］。EPMT 是最常用的檢測(cè)嚙齒類動(dòng)物焦慮行為的模型，有研究顯示，SPS 模型在EPMT 中同樣誘發(fā)焦慮行為［27］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SPS 模型大鼠在開(kāi)臂區(qū)停留的時(shí)間百分比和進(jìn)入開(kāi)臂區(qū)的次數(shù)百分比均顯著降低，提示SPS 模型誘導(dǎo)大鼠產(chǎn)生焦慮樣行為。本研究發(fā)現(xiàn)，SPS 模型不會(huì)對(duì)大鼠的自發(fā)活動(dòng)產(chǎn)生顯著影響，也與先前研究結(jié)果［29］一致。本研究中IOMO 12.5 和50 mg·kg-1顯著降低模型大鼠的僵住時(shí)間，而IOMO 25 mg·kg-1則無(wú)此作用，結(jié)合本研究其他指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為這可能與該組動(dòng)物的個(gè)體差異有關(guān)，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

研究表明，小鼠FS 模型可誘發(fā)持久性的PTSD樣表型，如過(guò)度警覺(jué)、持續(xù)性回避和睡眠障礙等［30］。足底電擊以及情景提示可導(dǎo)致小鼠場(chǎng)景恐懼的產(chǎn)生，表現(xiàn)為僵住行為顯著增加［31］。在電擊后數(shù)周內(nèi)，與足底電擊相關(guān)的場(chǎng)景恐懼測(cè)試不會(huì)影響小鼠的自發(fā)活動(dòng)［32］，提示小鼠在場(chǎng)景恐懼測(cè)試中表現(xiàn)的僵住行為不是通過(guò)影響運(yùn)動(dòng)活性而產(chǎn)生的［33］。本研究發(fā)現(xiàn)，小鼠因足底電擊和場(chǎng)景恐懼測(cè)試表現(xiàn)出僵住和焦慮樣行為，同時(shí)對(duì)小鼠的自發(fā)活動(dòng)無(wú)影響，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。有研究表明，在OFT 中，F(xiàn)S模型小鼠進(jìn)入中央?yún)^(qū)次數(shù)、停留時(shí)間和運(yùn)動(dòng)距離顯著降低［21］，本研究結(jié)果也與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

本研究中，陽(yáng)性藥Ser 的劑量在大鼠和小鼠上均采用15 mg·kg-1，該劑量是文獻(xiàn)報(bào)道大、小鼠模型 評(píng) 價(jià) 抗PTSD 效 應(yīng) 的 有 效 劑 量［21，31，34-36］。相 同劑量Ser 在大、小鼠上產(chǎn)生相似效應(yīng)的現(xiàn)象，可能與Ser 在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)中通常表現(xiàn)出U 型劑量-效應(yīng)關(guān)系有關(guān)。IOMO 的劑量選擇為12.5，25 和50 mg·kg-1，是依據(jù)IOMO 抗抑郁有效劑量和預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果設(shè)定的［12，37-38］。

綜上，IOMO 對(duì)PTSD 樣行為具有改善作用，可增強(qiáng)模型動(dòng)物對(duì)創(chuàng)傷應(yīng)激的適應(yīng)能力。本研究為擴(kuò)大其臨床適應(yīng)證提供了重要依據(jù)，而其抗PTSD的作用機(jī)制還需進(jìn)一步研究。