任連杰 應(yīng)栩華

肺癌在我國惡性腫瘤發(fā)病率中居第一位，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌常見的一種臨床表現(xiàn)，占肺癌總數(shù)的80%以上，其中30%的患者不能及時發(fā)現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)時已是肺癌晚期[1]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采用化療、放療、靶向治療等以全身為主的綜合治療?；熑匀皇侵委烼NM 分期為ⅢB 期和身體狀況評分0～2 分的Ⅳ期NSCLC 的主要方式之一，無論有無驅(qū)動基因突變的患者，傳統(tǒng)化療仍有許多不可替代之處[2]。但化療對正常細(xì)胞的殺傷作用不容忽視，其所致骨髓抑制、惡心嘔吐、肝腎損害等毒副作用影響化療的使用和效果[3-4]。中藥聯(lián)合化療治療NSCLC 應(yīng)用廣泛。相關(guān)資料顯示，中藥聯(lián)合化療能夠提高患者免疫功能、生活質(zhì)量，并減輕骨髓抑制[5-6]。益氣養(yǎng)陰方由經(jīng)典方劑沙參麥冬湯、生脈飲及浙江省立同德醫(yī)院治療肺癌的經(jīng)驗方益肺飲化裁，并結(jié)合柴可群教授治療肺癌的相關(guān)臨床經(jīng)驗而組成的經(jīng)驗方[7-8]，對于肺癌有較好療效。本研究觀察益氣養(yǎng)陰方對NSCLC 化療患者瘤體直徑、免疫功能、骨髓抑制的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017 年3 月—2018 年10 月浙江省立同德醫(yī)院住院確診的NSCLC 患者90 例。按隨機數(shù)字表法分為治療組與對照組，每組45 例。本研究通過浙江省立同德醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核，符合《赫爾辛基宣言》倫理原則。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 原發(fā)性支氣管肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《疾病與相關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計分類》第10版（ICD-10：C34/D02.2）[9]，分期標(biāo)準(zhǔn)采用國際肺癌研究協(xié)會（international association for the study of lung cancer，IASLC）2009 年第7 版分期標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.2.2 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》中肺癌氣陰兩虛證[11]，并結(jié)合文獻(xiàn)研究結(jié)果，擬定氣陰兩虛證型，確定主癥、次癥等辨證要點。主癥：咳嗽無力，干咳少痰，氣短喘促，口干少飲。次癥：自汗，盜汗，舌偏紅或淡，脈細(xì)弱。若符合主癥2 項，次癥1 項以上者，即可診斷為氣陰兩虛型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)（1）患者知情同意；（2）年齡18 歲以上，75 歲以下；（3）經(jīng)組織或細(xì)胞病理學(xué)診斷的ⅢB-Ⅳ期NSCLC 患者；（4）身體狀況（PS）評分0～2 分者；（5）預(yù)計生存期＞12 周；（6）具有可測量病灶；（7）白細(xì)胞≥4×109/L，中性粒細(xì)胞≥2×109/L，血小板≥100×109/L，血紅蛋白≥100g/L，血膽紅素≤1.5ULN（ULN 為正常值上限），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）≤2.5ULN，肝轉(zhuǎn)移時≤5ULN，血清肌酐≤1.5ULN；（8）能口服中藥湯劑。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）有癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移或可行胸部放療的ⅢB 患者；（2）治療前4 周內(nèi)行放化療治療者；（3）接受靶向及免疫治療者；（4）合并活動性的系統(tǒng)性疾?。唬?）哺乳期婦女；（6）目前或計劃參加其他臨床研究實驗的。

2 方 法

2.1 治療方法 對照組采用NSCLC 常用化療方案，包括NP 方案：TP 方案：紫杉醇135～175mg/m2d1（d1即第1 天），順鉑75mg/m2d1；GP 方案：吉西他濱1250mg/m2d1，d8（d8 即第8 天），順鉑75mg/m2d1；DP 方案：多西他賽75mg/m2d1，順鉑75mg/m2d1；PC 方案：培美曲塞500mg/m2d1，順鉑75mg/m2d1。治療組在對照組基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰方：黃芪30g，五味子12g，南沙參、北沙參、麥冬各15g，茯苓12g，炙甘草6g，氣虛（乏力、自汗）明顯者可加太子參、淮山藥各15g，陰虛（干咳、口干、盜汗）明顯者加天冬12g。上述湯藥水煎服，每天1 劑，早晚各100mL。

表1 兩組非小細(xì)胞肺癌患者一般資料比較

化療期間如果患者出現(xiàn)嘔吐反應(yīng)可暫停口服中藥，但停止中藥時間不應(yīng)＞1 周。兩組均以21 天為1個周期，2 個周期為1 個療程?；熎陂g常規(guī)應(yīng)用對癥藥物：5-羥色胺3 受體阻斷劑，防治胃腸反應(yīng)；當(dāng)出現(xiàn)骨髓抑制，白細(xì)胞計數(shù)低于2.5×109/L，或中性粒細(xì)胞計數(shù)低于1.0×109/L 時，可給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子處理。

2.2 觀察指標(biāo)（1）主要觀察指標(biāo)：①T 淋巴細(xì)胞亞群，治療前和治療后各檢查CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+值1 次。②骨髓抑制情況，化療前及化療結(jié)束后1 周、2 周檢測血常規(guī)，參照NCI 一般毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[12]，評估骨髓抑制發(fā)生情況。（2）次要觀察指標(biāo)：①實體瘤療效，參照實體瘤臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）[13]，治療前及治療后影像學(xué)對比病灶大小。所有靶病灶完全消失。所有病理淋巴節(jié)需縮小至短軸＜10mm，維持4 周為完全緩解（CR）；所有可測量目標(biāo)病灶的直徑總和低于基線≥30%，維持4 周為部分緩解（PR）；以研究過程中靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展（PD）；非PR/PD 為穩(wěn)定（SD）；客觀有效率（RR）=CR+PR/總例數(shù)×100%；疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD/總例數(shù)×100%。②其他毒副反應(yīng)，參照NCI 一般毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)，觀察化療期間消化道反應(yīng)、肝腎毒性、神經(jīng)毒性的發(fā)生情況。

2.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行臨床數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、分期、病理類型、化療方案一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

3.2 兩組患者治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群比較 治療2 個周期后，治療組患者CD3+、CD4+水平均較治療前升高（P＜0.05），且高于同期對照組患者（P＜0.05），見表2。

表2 兩組非小細(xì)胞肺癌患者治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群比較（）

表2 兩組非小細(xì)胞肺癌患者治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群比較（）

注：對照組予以非小細(xì)胞肺癌常用化療方案；治療組在對照組基礎(chǔ)上加用益氣養(yǎng)陰方；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

3.3 兩組患者實體瘤療效比較 治療2 個周期后，兩組RR、DCR 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組非小細(xì)胞肺癌患者實體瘤療效比較

3.4 兩組治療后骨髓抑制情況比較 治療期間兩組患者均出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，治療組Ⅰ-Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組非小細(xì)胞肺癌患者骨髓抑制情況比較（例）

3.5 兩組治療期間其他毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組治療期間在消化道反應(yīng)、肝腎毒性、神經(jīng)毒性、心律失常發(fā)生例數(shù)相仿且較少，無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，見表5。

表5 兩組非小細(xì)胞肺癌患者其他毒副反應(yīng)比較（例）

4 討論

含鉑兩藥化療是非基因突變中晚期NSCLC 患者的首選治療方案，盡管NSCLC 常用的化療方案抗腫瘤作用機制不同，但是相關(guān)臨床研究[14-15]表明，這些化療方案用于治療NSCLC 均會產(chǎn)生不同程度的毒副反應(yīng)，且其療效及包括骨髓抑制在內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異。

肺癌屬中醫(yī)“癥瘕積聚”范疇，晚期肺癌中氣陰兩虛是最常見的證型，本研究自擬益氣養(yǎng)陰方中黃芪益氣補肺，北沙參、南沙參、麥冬配伍養(yǎng)陰潤肺，是治療肺癌的常用組合。吳良村教授認(rèn)為生黃芪、太子參為扶正補虛要品，生黃芪補氣升陽而固衛(wèi)氣，偏于陽而實表；太子參補中氣而養(yǎng)肺陰，偏于陰而補中，二藥配伍，表里兼顧，陰陽共濟，治療肺脾氣虛型肺癌[16]。劉嘉湘常用北沙參與麥冬、麥冬與天冬為對藥治療氣陰兩虛型肺癌，他認(rèn)為這兩對藥肺胃同治，配伍之后潤肺益胃，養(yǎng)陰生津力量加強[17]。茯苓益氣健脾為佐藥，以增補氣之功，五味子斂陰生津，以固養(yǎng)陰之效。綜合配伍，扶正為主，益氣養(yǎng)陰之功顯著。

骨髓抑制是化療最常見且最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，90%以上的化療藥物可出現(xiàn)不同程度骨髓抑制，嚴(yán)重骨髓抑制極大限制肺癌化療藥物的使用及療效，導(dǎo)致治療難以繼續(xù)，是目前肺癌化療過程中主要的限制毒性之一[18]。本研究結(jié)果顯示，治療組治療后CD3+、CD4+水平均較治療前明顯上升，且治療組在白細(xì)胞、粒細(xì)胞減少發(fā)生例數(shù)均明顯少于對照組，表明益氣養(yǎng)陰方能夠提高患者免疫功能，并減輕化療所致骨髓抑制。

綜上所述，益氣養(yǎng)陰方聯(lián)合化療治療氣陰兩虛型ⅢB-Ⅳ期NSCLC 能夠改善患者免疫功能，降低骨髓抑制發(fā)生率，且無相關(guān)不良反應(yīng)。但本研究設(shè)計影響因素較多，樣本量較小，且為單中心臨床研究，無法在分組時完全平衡諸多影響因素，有待開展多中心臨床研究進(jìn)一步觀察研究。